Las estatinas , también conocidas como inhibidores de la HMG-CoA reductasa , son una clase de medicamentos para reducir los lípidos que reducen la enfermedad y la mortalidad en quienes tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular . Son los medicamentos para reducir el colesterol más comunes. [1]
Estatina | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Usar | Colesterol alto |
Código ATC | C10AA |
Objetivo biológico | HMG-CoA reductasa |
Datos clinicos | |
Drugs.com | Clases de drogas |
enlaces externos | |
Malla | D019161 |
En Wikidata |
Los portadores de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) juegan un papel clave en el desarrollo de la aterosclerosis y la enfermedad coronaria a través de los mecanismos descritos por la hipótesis de los lípidos . Las estatinas son eficaces para reducir el colesterol LDL y, por lo tanto, se utilizan ampliamente para la prevención primaria en personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, así como en la prevención secundaria para aquellos que han desarrollado una enfermedad cardiovascular. [2] [3] [4]
Los efectos secundarios de las estatinas incluyen dolor muscular , mayor riesgo de diabetes mellitus y niveles anormales de enzimas hepáticas en sangre . [5] Además, tienen efectos adversos raros pero graves, en particular daño muscular. [6] Ellos inhiben la enzima HMG-CoA reductasa que desempeña un papel central en la producción de colesterol . Los niveles altos de colesterol se han asociado con enfermedades cardiovasculares. [7]
Hay varias formas de estatinas, algunas de las cuales incluyen atorvastatina , fluvastatina , lovastatina , pitavastatina , pravastatina , rosuvastatina y simvastatina . [8] También se encuentran disponibles preparaciones combinadas de una estatina y otro agente, como ezetimiba / simvastatina . La clase está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud, siendo la simvastatina el medicamento listado. [9] En 2005, las ventas se estimaron en 18.700 millones de dólares EE.UU. en los Estados Unidos. [10] La estatina más vendida es la atorvastatina, también conocida como Lipitor, que en 2003 se convirtió en el fármaco más vendido de la historia. [11] El fabricante Pfizer informó ventas de 12.400 millones de dólares estadounidenses en 2008. [12] Debido a la expiración de las patentes , varias estatinas [ especificar ] estuvieron disponibles en 2016 como genéricos menos costosos . [13] [ verificación fallida ]
Usos médicos
Las estatinas se usan generalmente para reducir los niveles de colesterol en sangre y reducir el riesgo de enfermedades relacionadas con la aterosclerosis, con un grado de efecto variable según los factores de riesgo subyacentes y los antecedentes de enfermedad cardiovascular. Las guías de práctica clínica generalmente recomiendan que las personas comiencen con la modificación del estilo de vida mediante una dieta para reducir el colesterol y ejercicio físico . Para aquellos que no pueden alcanzar sus objetivos de reducción de lípidos a través de estos métodos, las estatinas pueden ser útiles. [14] [15] El medicamento parece funcionar igualmente bien independientemente del sexo, [16] aunque se describieron algunas diferencias relacionadas con el sexo en la respuesta al tratamiento. [17]
Si hay un historial subyacente de enfermedad cardiovascular, tiene un impacto significativo en los efectos de las estatinas. Esto se puede utilizar para dividir el uso de medicamentos en categorías amplias de prevención primaria y secundaria . [18]
Prevención primaria
Para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, las pautas de 2016 del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) recomiendan estatinas para quienes tienen al menos un factor de riesgo de enfermedad coronaria , tienen entre 40 y 75 años y tienen al menos 10 % De riesgo de enfermedad cardíaca a 10 años, calculado por el algoritmo de cohorte agrupada ACC / AHA de 2013. [18] [19] [20] Los factores de riesgo de enfermedad coronaria incluyen niveles anormales de lípidos en la sangre , diabetes mellitus , hipertensión arterial y tabaquismo . [19] Recomendaron el uso selectivo de estatinas en dosis bajas a moderadas en los mismos adultos que tienen un riesgo calculado de eventos de enfermedad cardiovascular a 10 años de 7.5 a 10% o más. [19] En las personas mayores de 70 años, las estatinas reducen el riesgo de enfermedad cardiovascular, pero solo en aquellas con antecedentes de obstrucción intensa del colesterol en las arterias. [21]
La mayoría de la evidencia sugiere que las estatinas también son efectivas para prevenir enfermedades cardíacas en personas con colesterol alto pero sin antecedentes de enfermedades cardíacas. Una revisión Cochrane de 2013 encontró una disminución en el riesgo de muerte y otros resultados desfavorables sin ninguna evidencia de daño. [4] Por cada 138 personas tratadas durante 5 años, muere una menos; de cada 49 tratados, uno menos tiene un episodio de enfermedad cardíaca. [10] Una revisión de 2011 llegó a conclusiones similares, [22] y una revisión de 2012 encontró beneficios tanto en mujeres como en hombres. [23] Una revisión de 2010 concluyó que el tratamiento sin antecedentes de enfermedad cardiovascular reduce los eventos cardiovasculares en los hombres, pero no en las mujeres, y no proporciona ningún beneficio en la mortalidad en ninguno de los sexos. [24] Otros dos metanálisis publicados ese año, uno de los cuales utilizó datos obtenidos exclusivamente de mujeres, no encontraron beneficios de mortalidad en la prevención primaria. [25] [26]
El Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE) recomienda el tratamiento con estatinas para adultos con un riesgo estimado de 10 años de desarrollar enfermedad cardiovascular superior al 10%. [27] Las pautas del American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan el tratamiento con estatinas para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares en adultos con colesterol LDL ≥ 190 mg / dL o con diabetes, de 40 a 75 años con LDL-C 70-190 mg / dl; o en aquellos con un riesgo de 10 años de desarrollar un ataque cardíaco o un derrame cerebral del 7.5% o más. En este último grupo, la asignación de estatinas no fue automática, pero se recomendó que ocurriera solo después de una discusión de riesgo médico-paciente con toma de decisiones compartida donde se abordan otros factores de riesgo y estilo de vida, el potencial de beneficio de una estatina se sopesa contra el potencial de Se obtienen efectos adversos o interacciones farmacológicas y la preferencia informada del paciente. Además, si una decisión de riesgo era incierta, se sugirieron factores como antecedentes familiares, puntaje de calcio coronario, índice tobillo-brazo y una prueba de inflamación ( hs-CRP ≥ 2.0 mg / L) para informar la decisión de riesgo. Los factores adicionales que podrían usarse fueron un LDL-C ≥ 160 o un riesgo de por vida muy alto. [28] Sin embargo, críticos como Steven E. Nissen dicen que las pautas de la AHA / ACC no se validaron adecuadamente, sobrestiman el riesgo en al menos un 50% y recomiendan estatinas para los pacientes que no se beneficiarán, según las poblaciones cuyo riesgo observado es más bajo de lo previsto por las directrices. [29] La Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis recomiendan el uso de estatinas para la prevención primaria, según la puntuación cardiovascular estimada inicial y los umbrales de LDL. [30]
Prevención secundaria
Las estatinas son eficaces para reducir la mortalidad en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes . [31] Las enfermedades preexistentes pueden tener muchas manifestaciones. Las enfermedades definitorias incluyen un ataque cardíaco previo, accidente cerebrovascular, angina estable o inestable , aneurisma aórtico u otra enfermedad isquémica arterial , en presencia de aterosclerosis. [18] También se recomienda su uso en personas con alto riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. [32] En promedio, las estatinas pueden reducir el colesterol LDL en 1.8 mmol / L (70 mg / dL), lo que se traduce en una disminución estimada del 60% en la cantidad de eventos cardíacos (ataque cardíaco, muerte cardíaca súbita ) y una reducción del 17% riesgo de accidente cerebrovascular después de un tratamiento a largo plazo. [33] Se observa un beneficio mayor con la terapia con estatinas de alta intensidad. [34] Tienen menos efecto que los fibratos o la niacina para reducir los triglicéridos y aumentar el colesterol HDL ("colesterol bueno"). [35] [36]
Ningún estudio ha examinado el efecto de las estatinas sobre la cognición en pacientes con un accidente cerebrovascular previo. Sin embargo, dos estudios grandes (HPS y PROSPER) que incluyeron pacientes con enfermedades vasculares informaron que la simvastatina y la pravastatina no afectaron la cognición. [37]
Las estatinas se han estudiado para mejorar los resultados quirúrgicos en cirugía cardíaca y vascular. [38] La mortalidad y los eventos cardiovasculares adversos se redujeron en los grupos de estatinas. [39]
Se han estudiado los adultos mayores que reciben terapia con estatinas al momento del alta del hospital después de una estadía como paciente hospitalizado . Las personas con isquemia cardíaca que antes no tomaban estatinas en el momento de la admisión tienen un riesgo menor de eventos adversos cardíacos importantes y reingreso hospitalario dos años después de la hospitalización. [40] [41]
Efectividad comparativa
Si bien no existe una comparación directa, todas las estatinas parecen efectivas independientemente de la potencia o el grado de reducción del colesterol. [22] La simvastatina y la pravastatina parecen tener una incidencia reducida de efectos secundarios. [5]
Una comparación de simvastatina, pravastatina y atorvastatina, basada en su efectividad contra los placebos , no encontró diferencias en la reducción de la enfermedad cardiovascular o los niveles de lípidos en la sangre. [42] Una actualización de la revisión sistemática Cochrane de 2015 informó que la rosuvastatina es más de tres veces más potente que la atorvastatina. [43]
Hembras
Según la revisión sistemática Cochrane de 2015, la atorvastatina mostró un mayor efecto reductor del colesterol en las mujeres que en los hombres en comparación con la rosuvastatina. [43]
Niños
En los niños, las estatinas son eficaces para reducir los niveles de colesterol en aquellos con hipercolesterolemia familiar . [44] Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está clara. [44] [45] Algunos recomiendan que si los cambios en el estilo de vida no son suficientes, las estatinas deben iniciarse a los 8 años. [46]
Hipercolesterolemia familiar
Las estatinas pueden ser menos efectivas para reducir el colesterol LDL en personas con hipercolesterolemia familiar, especialmente aquellas con deficiencias homocigóticas . [47] Estas personas generalmente tienen defectos en el receptor de LDL o en los genes de la apolipoproteína B , los cuales son responsables de la eliminación de LDL de la sangre. [48] Las estatinas siguen siendo un tratamiento de primera línea en la hipercolesterolemia familiar, [47] aunque pueden ser necesarias otras medidas para reducir el colesterol. [49] En personas con deficiencias homocigóticas, las estatinas aún pueden resultar útiles, aunque en dosis altas y en combinación con otros medicamentos para reducir el colesterol. [50]
Nefropatía inducida por contraste
Un metanálisis de 2014 encontró que las estatinas podrían reducir el riesgo de nefropatía inducida por contraste en un 53% en personas sometidas a angiografía coronaria / intervenciones percutáneas. Se encontró que el efecto era más fuerte entre aquellos con disfunción renal preexistente o diabetes mellitus. [51]
Efectos adversos
Elección de una estatina para personas con consideraciones especiales [52] | |||
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Condición | Estatinas comúnmente recomendadas | Explicación | |
Receptores de trasplante de riñón que toman ciclosporina | Pravastatina o fluvastatina | Las interacciones medicamentosas son posibles, pero los estudios no han demostrado que estas estatinas aumenten la exposición a ciclosporina. [53] | |
Personas VIH positivas que toman inhibidores de la proteasa. | Atorvastatina , pravastatina o fluvastatina | Las interacciones negativas son más probables con otras opciones [54] | |
Personas que toman gemfibrozil , un fármaco reductor de lípidos no estatinas | Atorvastatina | La combinación de gemfibrozil y una estatina aumenta el riesgo de rabdomiólisis y, posteriormente, de insuficiencia renal [55] [56] | |
Personas que toman el anticoagulante warfarina. | Cualquier estatina | El uso de estatinas puede requerir que se cambie la dosis de warfarina, ya que algunas estatinas aumentan el efecto de la warfarina. [57] |
Los efectos secundarios adversos más importantes son los problemas musculares, un mayor riesgo de diabetes mellitus y un aumento de las enzimas hepáticas en la sangre debido al daño hepático . [5] [58] Más de 5 años de tratamiento con estatinas resultan en 75 casos de diabetes, 7.5 casos de accidente cerebrovascular hemorrágico y 5 casos de daño muscular por cada 10,000 personas tratadas. [31] Esto podría deberse a que las estatinas inhiben la enzima (HMG-CoA reductasa), que es necesaria para producir colesterol, pero también para otros procesos, como la producción de CoQ 10 , que es importante para la función muscular y la regulación del azúcar. [59]
Otros posibles efectos adversos incluyen neuropatía , [60] disfunción pancreática y hepática y disfunción sexual . [61] La tasa a la que ocurren estos eventos ha sido ampliamente debatida, en parte porque la relación riesgo / beneficio de las estatinas en poblaciones de bajo riesgo depende en gran medida de la tasa de eventos adversos. [62] [63] [64] Un metanálisis Cochrane de ensayos clínicos con estatinas en prevención primaria no encontró evidencia de un exceso de eventos adversos entre los tratados con estatinas en comparación con placebo. [4] Otro metanálisis encontró un aumento del 39% en los eventos adversos en las personas tratadas con estatinas en comparación con las que recibieron placebo, pero ningún aumento en los eventos adversos graves. [65] El autor de un estudio argumentó que los eventos adversos son más comunes en la práctica clínica que en los ensayos clínicos aleatorizados . [61] Una revisión sistemática concluyó que, si bien los metanálisis de ensayos clínicos subestiman la tasa de dolor muscular asociado con el uso de estatinas, las tasas de rabdomiólisis siguen siendo "tranquilizadoramente bajas" y similares a las observadas en los ensayos clínicos (aproximadamente 1 a 2 por 10,000 años persona). [66] Una revisión sistemática en coautoría de Ben Goldacre concluyó que solo una pequeña fracción de los efectos secundarios informados por personas que toman estatinas son realmente atribuibles a la estatina. [67]
Efectos cognitivos
Múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis han concluido que la evidencia disponible no respalda una asociación entre el uso de estatinas y el deterioro cognitivo. [68] [69] [70] [71] [72] Se ha demostrado que las estatinas reducen el riesgo de demencia, enfermedad de Alzheimer y mejoran el deterioro cognitivo en algunos casos. [73] [ necesita actualización ] Además, tanto el estudio de Investigación centrada en el paciente sobre los resultados de los accidentes cerebrovasculares que prefieren y la eficacia de los pacientes (PROSPER) [74] y el Estudio de protección de la salud (HPS) demostraron que la simvastatina y la pravastatina no afectan la cognición factores de riesgo o antecedentes de enfermedades vasculares. [75]
Hay informes de deterioro cognitivo reversible con estatinas. [76] El prospecto de las estatinas de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) incluye una advertencia sobre la posibilidad de efectos secundarios cognitivos reversibles y no graves con el medicamento (pérdida de memoria, confusión). [77]
Músculos
En estudios observacionales, del 10 al 15% de las personas que toman estatinas experimentan problemas musculares ; en la mayoría de los casos, estos consisten en dolor muscular . [6] Estas tasas, que son mucho más altas que las observadas en los ensayos clínicos aleatorizados [66], han sido objeto de un extenso debate y discusión. [31] [78]
Problemas musculares graves como rabdomiólisis (destrucción de células musculares) y miopatía autoinmune asociada a estatinas ocurren en menos del 0.1% de las personas tratadas. [79] La rabdomiólisis, a su vez, puede provocar una lesión renal potencialmente mortal . El riesgo de rabdomiólisis inducida por estatinas aumenta con la edad avanzada, el uso de medicamentos que interactúan como los fibratos y el hipotiroidismo . [80] [81] Los niveles de coenzima Q10 (ubiquinona) disminuyen con el uso de estatinas; [82] Los suplementos de CoQ10 a veces se usan para tratar la miopatía asociada a las estatinas, aunque no hay evidencia de su eficacia a partir de 2017[actualizar]. [83] El gen SLCO1B1 ( miembro 1B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos ) codifica un polipéptido transportador de aniones orgánicos que participa en la regulación de la absorción de estatinas. En 2008 se descubrió que una variación común en este gen aumentaba significativamente el riesgo de miopatía. [84]
Existen registros de más de 250.000 personas tratadas entre 1998 y 2001 con las estatinas atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin y simvastatin. [85] La incidencia de rabdomiólisis fue de 0,44 por cada 10.000 pacientes tratados con estatinas distintas de la cerivastatina. Sin embargo, el riesgo era más de 10 veces mayor si se usaba cerivastatina o si las estatinas estándar (atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina o simvastatina) se combinaban con un tratamiento con fibratos ( fenofibrato o gemfibrozil ). La cerivastatina fue retirada por su fabricante en 2001. [86]
Algunos investigadores han sugerido que las estatinas hidrofílicas, como fluvastatina, rosuvastatina y pravastatina, son menos tóxicas que las estatinas lipofílicas, como atorvastatina, lovastatina y simvastatina, pero otros estudios no han encontrado una conexión. [87] La lovastatina induce la expresión del gen atrogina-1 , que se cree que es responsable de promover el daño de las fibras musculares. [87] No parece que se produzca una rotura del tendón. [88]
Diabetes
La relación entre el uso de estatinas y el riesgo de desarrollar diabetes sigue sin estar clara y los resultados de las revisiones son mixtos. [89] [90] [91] [92] Las dosis más altas tienen un efecto mayor, pero la disminución de la enfermedad cardiovascular supera el riesgo de desarrollar diabetes. [93] El uso en mujeres posmenopáusicas se asocia con un mayor riesgo de diabetes. [94] No está claro el mecanismo exacto responsable del posible aumento del riesgo de diabetes mellitus asociado con el uso de estatinas. [91] Sin embargo, hallazgos recientes han indicado que la inhibición de HMGCoAR es un mecanismo clave. [95] Se cree que las estatinas reducen la absorción de glucosa por parte de las células del torrente sanguíneo en respuesta a la hormona insulina . [91] Una forma en que se cree que esto ocurre es interfiriendo con la síntesis de colesterol, que es necesaria para la producción de ciertas proteínas responsables de la absorción de glucosa en células como GLUT1 . [91]
Cáncer
Varios metanálisis no han encontrado un mayor riesgo de cáncer y algunos metanálisis han encontrado un riesgo reducido. [96] [97] [98] [99] [100] Específicamente, las estatinas pueden reducir el riesgo de cáncer de esófago , [101] cáncer colorrectal , [102] cáncer gástrico , [103] [104] carcinoma hepatocelular , [105] y posiblemente cáncer de próstata . [106] [107] Parece que no tienen ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de pulmón , [108] cáncer de riñón , [109] cáncer de mama , [110] cáncer de páncreas , [111] o cáncer de vejiga . [112]
Interacciones con la drogas
La combinación de cualquier estatina con un fibrato o niacina (otras categorías de fármacos hipolipemiantes) aumenta el riesgo de rabdomiólisis a casi 6,0 por 10.000 personas-año. [85] La monitorización de las enzimas hepáticas y la creatina quinasa es especialmente prudente en quienes toman estatinas en dosis altas o en quienes toman combinaciones de estatinas / fibratos, y es obligatoria en el caso de calambres musculares o de deterioro de la función renal .
El consumo de pomelo o jugo de pomelo inhibe el metabolismo de ciertas estatinas. Las naranjas amargas pueden tener un efecto similar. [113] Las furanocumarinas en el jugo de toronja (es decir, bergamottina y dihidroxibergamotina ) inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450 , que participa en el metabolismo de la mayoría de las estatinas (sin embargo, es un inhibidor importante de lovastatina, simvastatina y, en menor grado, atorvastatina ) y algunos otros medicamentos [114] ( se pensó que los responsables eran los flavonoides (es decir, naringina )). Esto aumenta los niveles de la estatina, aumentando el riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis (incluida miopatía / rabdomiólisis ). La prohibición absoluta del consumo de jugo de toronja para los usuarios de algunas estatinas es controvertida. [115]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) notificó a los profesionales de la salud las actualizaciones de la información de prescripción con respecto a las interacciones entre los inhibidores de la proteasa y ciertas estatinas. Los inhibidores de la proteasa y las estatinas en conjunto pueden aumentar los niveles sanguíneos de estatinas y aumentar el riesgo de lesión muscular (miopatía). La forma más grave de miopatía, la rabdomiólisis, puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal, que puede ser mortal. [116]
Osteoporosis y fracturas
Los estudios han encontrado que el uso de estatinas puede proteger contra la osteoporosis y las fracturas o puede conducir a la osteoporosis y las fracturas. [117] [118] [119] [120] Un análisis transversal retrospectivo de toda la población austriaca encontró que el riesgo de contraer osteoporosis depende de la dosis utilizada. [121]
Mecanismo de acción
Las estatinas actúan inhibiendo competitivamente la HMG-CoA reductasa , la enzima que limita la velocidad de la vía del mevalonato . Debido a que las estatinas son similares en estructura a la HMG-CoA a nivel molecular, encajarán en el sitio activo de la enzima y competirán con el sustrato nativo (HMG-CoA). Esta competencia reduce la velocidad a la que la HMG-CoA reductasa es capaz de producir mevalonato , la siguiente molécula en la cascada que eventualmente produce colesterol . Los hongos Penicillium y Aspergillus producen una variedad de estatinas naturales como metabolitos secundarios . Estas estatinas naturales probablemente funcionan para inhibir las enzimas reductasa HMG-CoA en bacterias y hongos que compiten con el productor. [123]
Inhibir la síntesis de colesterol
Al inhibir la HMG-CoA reductasa, las estatinas bloquean la vía para sintetizar el colesterol en el hígado. Esto es importante porque la mayor parte del colesterol circulante proviene de la fabricación interna y no de la dieta. Cuando el hígado ya no puede producir colesterol, los niveles de colesterol en la sangre bajarán. La síntesis de colesterol parece ocurrir principalmente por la noche, [124] por lo que las estatinas con vidas medias cortas generalmente se toman por la noche para maximizar su efecto. Los estudios han mostrado mayores reducciones de LDL y colesterol total en la simvastatina de acción corta tomada por la noche que por la mañana, [125] [126] pero no han mostrado diferencias en la atorvastatina de acción prolongada . [127]
Aumento de la captación de LDL
En los conejos, las células del hígado detectan los niveles reducidos de colesterol del hígado y buscan compensarlo sintetizando los receptores de LDL para sacar el colesterol de la circulación. [128] Esto se logra mediante proteasas que escinden las proteínas de unión a los elementos reguladores de esterol unidas a la membrana , que luego migran al núcleo y se unen a los elementos de respuesta a los esteroles. Los elementos de respuesta a los esteroles facilitan entonces el aumento de la transcripción de varias otras proteínas, en particular, el receptor de LDL . El receptor de LDL se transporta a la membrana de las células hepáticas y se une a las partículas de LDL y VLDL que pasan , mediando su captación en el hígado, donde el colesterol se reprocesa en sales biliares y otros subproductos. Esto da como resultado un efecto neto de menos LDL circulando en la sangre.
Disminución de la prenilación de proteínas específicas
Las estatinas, al inhibir la vía de la HMG CoA reductasa, inhiben la síntesis posterior de isoprenoides, como el pirofosfato de farnesilo y el pirofosfato de geranilgeranilo . La inhibición de la prenilación de proteínas para proteínas como RhoA (y la posterior inhibición de la proteína quinasa asociada a Rho ) puede estar involucrada, al menos parcialmente, en la mejora de la función endotelial, la modulación de la función inmune y otros beneficios cardiovasculares pleiotrópicos de las estatinas, [129 ] [130] [131] [132] [133] [134] , así como en el hecho de que varios otros medicamentos que reducen el LDL no han mostrado los mismos beneficios de riesgo cardiovascular en estudios que las estatinas, [135] y también pueden explicar algunos de los beneficios observados en la reducción del cáncer con estatinas. [136] Además, el efecto inhibidor sobre la prenilación de proteínas también puede estar involucrado en una serie de efectos secundarios no deseados asociados con las estatinas, que incluyen dolor muscular (miopatía) [137] y niveles elevados de azúcar en sangre (diabetes). [138]
Otros efectos
Como se señaló anteriormente, las estatinas exhiben una acción más allá de la actividad hipolipemiante en la prevención de la aterosclerosis a través de los llamados "efectos pleiotrópicos de las estatinas". [132] Los efectos pleiotrópicos de las estatinas siguen siendo controvertidos. [139] El ensayo ASTEROID mostró evidencia ecográfica directa de regresión del ateroma durante el tratamiento con estatinas. [140] Los investigadores plantean la hipótesis de que las estatinas previenen las enfermedades cardiovasculares a través de cuatro mecanismos propuestos (todos sujetos de una gran cantidad de investigación biomédica): [139]
- Mejora la función endotelial .
- Modular las respuestas inflamatorias
- Mantener la estabilidad de la placa.
- Prevenir la formación de coágulos de sangre.
En 2008, el ensayo JUPITER mostró que las estatinas proporcionaron beneficios en aquellos que no tenían antecedentes de colesterol alto o enfermedad cardíaca, pero solo niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), un indicador de inflamación. [141] El estudio ha sido criticado debido a fallas percibidas en el diseño del estudio, [142] [143] [144] aunque Paul M. Ridker , investigador principal del ensayo JUPITER, ha respondido a estas críticas extensamente. [145]
Haga clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para enlazar con los artículos respectivos. [§ 1]
- ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430" .
Como el objetivo de las estatinas, la HMG-CoA reductasa, es muy similar entre eucariotas y arqueas , las estatinas también actúan como antibióticos contra las arqueas al inhibir la biosíntesis de mevalonato de arqueas. Esto se ha demostrado in vivo e in vitro. [146] Dado que los pacientes con un fenotipo de estreñimiento presentan una mayor abundancia de arqueas metanogénicas en el intestino, se ha propuesto el uso de estatinas para el tratamiento del síndrome del intestino irritable y en realidad puede ser uno de los beneficios ocultos del uso de estatinas. [147] [148]
Formas disponibles
Las estatinas se dividen en dos grupos: derivadas de fermentación y sintéticas . En la siguiente tabla se enumeran algunos tipos específicos. Tenga en cuenta que las marcas asociadas pueden variar entre países.
Estatina | Imagen | Nombre de la marca | Derivación | Metabolismo [149] | Media vida |
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Atorvastatina | Arkas, Ator, Atoris, Lipitor, Torvast, Totalip | Sintético | CYP3A4 | 14-19 horas. [150] | |
Cerivastatina | Baycol, Lipobay (retirado del mercado en agosto de 2001 debido al riesgo de rabdomiólisis grave ) | Sintético | varias isoformas de CYP3A [151] | ||
Fluvastatina | Lescol, Lescol XL, Lipaxan, Primesin | Sintético | CYP2C9 | 1-3 horas. [150] | |
Lovastatina | Altocor, Altoprev, Mevacor | Compuesto derivado de la fermentación de origen natural. Se encuentra en los hongos ostra y el arroz de levadura roja. | CYP3A4 | 1-3 horas. [150] | |
Mevastatina | Compactin | Compuesto natural que se encuentra en el arroz de levadura roja | CYP3A4 | ||
Pitavastatina | Alipza, Livalo, Livazo, Pitava, Zypitamag | Sintético | CYP2C9 y CYP2C8 (mínimamente) | ||
Pravastatina | Aplactin, Lipostat, Prasterol, Pravachol, Pravaselect, Sanaprav, Selectin, Selektine, Vasticor | Derivado de fermentación (un producto de fermentación de la bacteria Nocardia autotrophica ) | No CYP [152] | 1-3 horas. [150] | |
Rosuvastatina | Colcardiol, Colfri, Crativ, Crestor, Dilivas, Exorta, Koleros, Lipidover, Miastina, Provisacor, Rosastin, Simestat, Staros | Sintético | CYP2C9 y CYP2C19 | 14-19 horas. [150] | |
Simvastatina | Alpheus, Krustat, Lipenil, Lipex, Liponorm, Medipo, Omistat, Rosim, Setorilin, Simbatrix, Sincol, Sinvacor, Sinvalip, Sivastin, Sinvat, Vastgen, Vastin, Xipocol, Zocor | Derivado de fermentación (la simvastatina es un derivado sintético de un producto de fermentación de Aspergillus terreus ) | CYP3A4 | 1-3 horas. [150] | |
Atorvastatina + amlodipino | Caduet, Envacar | Terapia combinada: estatina + antagonista del calcio | |||
Atorvastatina + perindopril + amlodipino | Lipertance, Triveram [153] [154] [155] | Terapia combinada: estatina + inhibidor de la ECA + antagonista del calcio | |||
Lovastatina + niacina de liberación prolongada | Consejero, Mevacor | Terapia de combinación | |||
Rosuvastatina + ezetimiba | Cholecomb, Delipid Plus, Росулип плюс, Rosulip, Rosumibe, Viazet [156] [157] [158] [159] | Terapia combinada: estatina + inhibidor de la absorción de colesterol | |||
Simvastatina + ezetimiba | Goltor, Inegy, Staticol, Vytorin, Zestan, Zevistat | Terapia combinada: estatina + inhibidor de la absorción de colesterol | |||
Simvastatina + niacina de liberación prolongada | Simcor, Simcora | Terapia de combinación |
La potencia reductora de LDL varía entre agentes. La cerivastatina es la más potente (retirada del mercado en agosto de 2001 debido al riesgo de rabdomiólisis grave) seguida (en orden de potencia decreciente), rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, lovastatina, pravastatina y fluvastatina. [160] La potencia relativa de la pitavastatina aún no se ha establecido completamente, pero los estudios preliminares indican una potencia similar a la de la rosuvastatina. [161]
Algunos tipos de estatinas se producen de forma natural y se pueden encontrar en alimentos como los hongos ostra y el arroz de levadura roja . Los ensayos controlados aleatorios han encontrado que estos alimentos reducen el colesterol circulante, pero se ha considerado que la calidad de los ensayos es baja. [162] Debido al vencimiento de la patente, la mayoría de las estatinas de marca blockbuster han sido genéricas desde 2012, incluida la atorvastatina, el medicamento de marca [ cita requerida ] de mayor venta . [163] [164] [165] [166] [167] [168] [169]
Dosis equivalentes de estatinas | ||||||
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% De reducción de LDL (aprox.) | Atorvastatina | Fluvastatina | Lovastatina | Pravastatina | Rosuvastatina | Simvastatina |
10-20% | - | 20 magnesio | 10 mg | 10 mg | - | 5 mg |
20-30% | - | 40 magnesio | 20 magnesio | 20 magnesio | - | 10 mg |
30–40% | 10 mg | 80 magnesio | 40 magnesio | 40 magnesio | 5 mg | 20 magnesio |
40–45% | 20 magnesio | - | 80 magnesio | 80 magnesio | 5 a 10 mg | 40 magnesio |
46–50% | 40 magnesio | - | - | - | 10-20 mg | 80 mg * |
50–55% | 80 magnesio | - | - | - | 20 magnesio | - |
56–60% | - | - | - | - | 40 magnesio | - |
* La dosis de 80 mg ya no se recomienda debido al mayor riesgo de rabdomiólisis. | ||||||
Dosis inicial | ||||||
Dosis inicial | 10-20 mg | 20 magnesio | 10-20 mg | 40 magnesio | 10 mg; 5 mg si hipotiroideo,> 65 años, asiático | 20 magnesio |
Si un objetivo de reducción de LDL más alto | 40 mg si> 45% | 40 mg si> 25% | 20 mg si> 20% | - | 20 mg si LDL> 190 mg / dL (4.87 mmol / L) | 40 mg si> 45% |
Momento óptimo | En cualquier momento | Noche | Con cenas | En cualquier momento | En cualquier momento | Noche |
[ cita médica necesaria ]
Historia
El papel del colesterol en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares se dilucidó en la segunda mitad del siglo XX. [170] Esta hipótesis de los lípidos impulsó los intentos de reducir la carga de enfermedad cardiovascular mediante la reducción del colesterol. El tratamiento consistió principalmente en medidas dietéticas , como una dieta baja en grasas , y medicamentos mal tolerados, como clofibrato , colestiramina y ácido nicotínico . El investigador del colesterol Daniel Steinberg escribe que, si bien el ensayo de prevención primaria coronaria de 1984 demostró que la reducción del colesterol podría reducir significativamente el riesgo de ataques cardíacos y angina, los médicos, incluidos los cardiólogos, no estaban muy convencidos. [171] Los científicos en entornos académicos y la industria farmacéutica comenzaron a intentar desarrollar un fármaco para reducir el colesterol de manera más eficaz. Había varios objetivos potenciales, con 30 pasos en la síntesis de colesterol a partir de acetil-coenzima A. [172]
En 1971, Akira Endo , un bioquímico japonés que trabajaba para la empresa farmacéutica Sankyo , comenzó a investigar este problema. La investigación ya había demostrado que el colesterol es fabricado principalmente por el cuerpo en el hígado con la enzima HMG-CoA reductasa. [11] Endo y su equipo razonaron que ciertos microorganismos pueden producir inhibidores de la enzima para defenderse de otros organismos, ya que el mevalonato es un precursor de muchas sustancias requeridas por los organismos para el mantenimiento de sus paredes celulares o citoesqueleto ( isoprenoides ). [123] El primer agente que identificaron fue la mevastatina (ML-236B), una molécula producida por el hongo Penicillium citrinum .
Un grupo británico aisló el mismo compuesto de Penicillium brevicompactum , lo llamó compactina y publicó su informe en 1976. [173] El grupo británico menciona propiedades antifúngicas, sin mencionar la inhibición de la HMG-CoA reductasa. [ cita médica necesaria ] La mevastatina nunca se comercializó debido a sus efectos adversos sobre los tumores, el deterioro muscular y, a veces, la muerte en los perros de laboratorio. P. Roy Vagelos , científico jefe y más tarde director ejecutivo de Merck & Co , estaba interesado e hizo varios viajes a Japón a partir de 1975. En 1978, Merck había aislado lovastatina (mevinolina, MK803) del hongo Aspergillus terreus , comercializado por primera vez en 1987 como Mevacor. [11]
En la década de 1990, como resultado de campañas públicas, la gente en los Estados Unidos se familiarizó con sus cifras de colesterol y la diferencia entre el colesterol HDL y el LDL, y varias compañías farmacéuticas comenzaron a producir sus propias estatinas, como pravastatina (Pravachol), fabricada por Sankyo y Bristol-Myers Squibb . En abril de 1994 , se anunciaron los resultados de un estudio patrocinado por Merck, el Scandinavian Simvastatin Survival Study . Los investigadores probaron la simvastatina , posteriormente vendida por Merck como Zocor, en 4.444 pacientes con colesterol alto y enfermedades cardíacas. Después de cinco años, el estudio concluyó que los pacientes vieron una reducción del 35% en su colesterol y sus posibilidades de morir de un ataque cardíaco se redujeron en un 42%. [11] [174] En 1995, Zocor y Mevacor hicieron a Merck más de mil millones de dólares . [11]
Aunque no se benefició de su descubrimiento original, Endo recibió el Premio Japón 2006 y el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey en 2008, por su investigación pionera. [175] Endo también fue incluido en el Salón de la Fama de Inventores Nacionales en Alexandria, Virginia en 2012. Michael C. Brown y Joseph Goldstein, quienes ganaron el Premio Nobel por su trabajo relacionado con el colesterol, dijeron de Endo: "Los millones de personas cuyas las vidas se extenderán a través de la terapia con estatinas, todo se lo debemos a Akira Endo ". [176]
A partir de 2016[actualizar]Las afirmaciones engañosas que exageran los efectos adversos de las estatinas han recibido una amplia cobertura de los medios de comunicación, con el consiguiente impacto negativo en la salud pública. [31] La controversia sobre la efectividad de las estatinas en la literatura médica se amplificó en los medios populares a principios de la década de 2010, lo que llevó a unas 200.000 personas en el Reino Unido a dejar de usar estatinas durante un período de seis meses hasta mediados de 2016, según los autores de un estudio financiado por la British Heart Foundation. Estimaron que, como consecuencia, podría haber hasta 2.000 ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares adicionales durante los siguientes 10 años. [177] Un efecto involuntario de la controversia académica sobre las estatinas ha sido la difusión de terapias alternativas científicamente cuestionables . El cardiólogo Steven Nissen de la Clínica Cleveland comentó: "Estamos perdiendo la batalla por los corazones y las mentes de nuestros pacientes ante los sitios web ..." [178] que promueven terapias médicas no probadas. Harriet Hall ve un espectro de "negacionismo de las estatinas" que va desde las afirmaciones pseudocientíficas hasta la subestimación de los beneficios y la exageración de los efectos secundarios, todo lo cual es contrario a la evidencia científica. [179]
La lovastatina (Mevacor) fue aprobada como medicamento genérico en los EE. UU. En diciembre de 2001. [180]
La pravastatina (Pravachol) fue aprobada como medicamento genérico en los EE. UU. En abril de 2006. [181]
La simvastatina (Zocor) fue aprobada como medicamento genérico en los EE. UU. En junio de 2006. [182]
La atorvastatina (Lipitor) se aprobó como medicamento genérico en los EE. UU. En noviembre de 2011. [183] [184]
La fluvastatina (Lescol) se aprobó como medicamento genérico en los EE. UU. En abril de 2012. [185]
La pitavastatina (Livalo) y la rosuvastatina (Crestor) se aprobaron como medicamentos genéricos en los EE. UU. En 2016. [186] [187]
Ezetimibe / simvastatin (Vytorin) y ezetimibe / atorvastatin (Liptruzet) fueron aprobados como medicamentos genéricos en los EE. UU. En 2017. [188]
Investigar
Se han realizado estudios clínicos sobre el uso de estatinas en la demencia , [189] cáncer de pulmón , [190] cataratas nucleares , [191] hipertensión , [192] [193] y cáncer de próstata . [194] No hay pruebas de alta calidad de que las estatinas sean útiles para la neumonía . [195] El pequeño número de ensayos disponibles no respalda el uso de estatinas como terapia adyuvante o como monoterapia en la esclerosis múltiple . [196]
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La semivida de eliminación de las estatinas varía de 1 a 3 horas para lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina, a 14 a 19 horas para atorvastatina y rosuvastatina (cuadro 22-1). Cuanto mayor sea la vida media de la estatina, mayor será la inhibición de la reductasa y, por tanto, una mayor reducción del colesterol LDL. Sin embargo, el impacto de inhibir la síntesis de colesterol persiste incluso con estatinas que tienen una vida media relativamente corta. Esto se debe a su capacidad para reducir los niveles sanguíneos de lipoproteínas, que tienen una vida media de aproximadamente 2 a 3 días. Debido a esto, todas las estatinas pueden administrarse una vez al día. El momento de administración preferible es por la noche, justo antes del pico de síntesis de colesterol.
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