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Sustancia negra
Substantia nigra.gif
Sustantia nigra resaltada en rojo.
Midbrainsection.svg
Sección a través del colículo superior que muestra la sustancia negra.
Detalles
Parte deMesencéfalo , ganglios basales
Identificadores
latínSustancia negra
MallaD013378
NeuroNames536
Identificación de NeuroLexbirnlex_789
TA98A14.1.06.111
TA25881
FMA67947
Términos anatómicos de la neuroanatomía

La sustancia negra ( SN ) es una estructura de ganglios basales ubicada en el mesencéfalo que desempeña un papel importante en la recompensa y el movimiento . Substantia nigra es el latín para "sustancia negra", lo que refleja el hecho de que partes de la sustancia negra parecen más oscuras que las áreas vecinas debido a los altos niveles de neuromelanina en las neuronas dopaminérgicas . [1] La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta . [2]

Aunque la sustancia negra aparece como una banda continua en las secciones del cerebro, los estudios anatómicos han encontrado que en realidad consta de dos partes con conexiones y funciones muy diferentes: la pars compacta (SNpc) y la pars reticulata (SNpr). La pars compacta sirve principalmente como proyección al circuito de los ganglios basales, suministrando dopamina al cuerpo estriado . La pars reticulata transmite señales desde los ganglios basales a muchas otras estructuras cerebrales. [3]

Estructura [ editar ]

Cortes coronales de cerebro humano que muestran los ganglios basales , globo pálido : segmento externo (GPe), núcleo subtalámico (STN), globo pálido : segmento interno (GPi) y sustancia negra (SN, rojo). La sección derecha es la más profunda, más cercana a la parte posterior de la cabeza.
Diagrama de los principales componentes de los ganglios basales y sus interconexiones.
La descripción anatómica de los circuitos principales de los ganglios basales, la sustancia negra se muestra en negro. La imagen muestra 2 cortes coronales que se han superpuesto para incluir las estructuras de los ganglios basales involucrados . Los signos + y - en el punto de las flechas indican respectivamente si la vía tiene un efecto excitador o inhibitorio. Las flechas verdes se refieren a vías glutamatérgicas excitadoras , las flechas rojas se refieren a vías GABAérgicas inhibitorias y las flechas turquesas se refieren a vías dopaminérgicas que son excitadoras en la vía directa e inhibidoras en la vía indirecta.
Ver también: sistema de ganglios basales de primates

La sustancia negra, junto con otros cuatro núcleos, forma parte de los ganglios basales . Es el núcleo más grande del mesencéfalo y se encuentra dorsal a los pedúnculos cerebrales . Los seres humanos tienen dos substantiae nigrae, una a cada lado de la línea media.

El SN se divide en dos partes: la pars reticulata (SNpr) y la pars compacta (SNpc), que se encuentra medial a la pars reticulata. A veces, se menciona una tercera región, la pars lateralis, aunque generalmente se clasifica como parte de la pars reticulata. El (SNpr) y el globo pálido interno (GPi) están separados por la cápsula interna . [4]

Pars reticulata [ editar ]

Artículo principal: Pars reticulata

La pars reticulata tiene un fuerte parecido estructural y funcional con la parte interna del globo pálido. Los dos a veces se consideran partes de la misma estructura, separados por la sustancia blanca de la cápsula interna. Al igual que las del globo pálido, las neuronas de la pars reticulata son principalmente GABAérgicas . [ cita requerida ]

Conexiones aferentes [ editar ]

La principal entrada al SNpr se deriva del cuerpo estriado . Viene por dos rutas, conocidas como rutas directas e indirectas . La vía directa consta de axones de células espinosas medianas en el cuerpo estriado que se proyectan directamente a la pars reticulata. La vía indirecta consta de tres enlaces: una proyección de las células espinosas del medio estriado a la parte externa del globo pálido ; una proyección GABAérgica del globo pálido al núcleo subtalámico y una proyección glutamatérgica del núcleo subtalámico a la pars reticulata. [5]Por tanto, la actividad estriatal a través de la vía directa ejerce un efecto inhibidor sobre las neuronas en la (SNpr) pero un efecto excitador a través de la vía indirecta. Las vías directas e indirectas se originan a partir de diferentes subconjuntos de células espinosas del medio estriado: están estrechamente entremezcladas, pero expresan diferentes tipos de receptores de dopamina, además de mostrar otras diferencias neuroquímicas.

Conexiones eferentes [ editar ]

Se producen proyecciones significativas hacia el tálamo (núcleos ventral lateral y ventral anterior), colículo superior y otros núcleos caudales de la pars reticulata (la vía nigotalámica), [6] que utilizan GABA como su neurotransmisor. Además, estas neuronas forman hasta cinco colaterales que se ramifican dentro de la pars compacta y la pars reticulata, probablemente modulando la actividad dopaminérgica en la pars compacta. [7]

Función [ editar ]

La sustancia negra es un actor importante en la función cerebral, en particular, en el movimiento de los ojos , la planificación motora , la búsqueda de recompensas , el aprendizaje y la adicción . Muchos de los efectos de la sustancia negra están mediados a través del cuerpo estriado . La entrada dopaminérgica nigral al cuerpo estriado a través de la vía nigroestriatal está íntimamente relacionada con la función del cuerpo estriado. [8]La codependencia entre el cuerpo estriado y la sustancia negra se puede ver de esta manera: cuando la sustancia negra se estimula eléctricamente, no se produce ningún movimiento; sin embargo, los síntomas de la degeneración nigra debida al Parkinson son un ejemplo conmovedor de la influencia de la sustancia negra en el movimiento. Además de las funciones mediadas por el cuerpo estriado, la sustancia negra también sirve como una fuente importante de inhibición GABAérgica de varios objetivos cerebrales.

Pars reticulata [ editar ]

Artículo principal: Pars reticulata § Función

La pars reticulata de la sustancia negra es un importante centro de procesamiento en los ganglios basales. Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata transmiten las señales procesadas finales de los ganglios basales al tálamo y al colículo superior . Además, la pars reticulata también inhibe la actividad dopaminérgica en la pars compacta a través de colaterales de axones, aunque la organización funcional de estas conexiones sigue sin estar clara.

Las neuronas GABAérgicas de la pars reticulata disparan espontáneamente potenciales de acción . En ratas, la frecuencia de los potenciales de acción es de aproximadamente 25 Hz. [9] El propósito de estos potenciales de acción espontáneos es inhibir los objetivos de los ganglios basales y las disminuciones en la inhibición están asociadas con el movimiento. [10] El núcleo subtalámico proporciona una entrada excitadora que modula la velocidad de activación de estos potenciales de acción espontáneos. Sin embargo, la lesión del núcleo subtalámico conduce a una disminución de solo un 20% en la tasa de activación de la pars reticulata, lo que sugiere que la generación de potenciales de acción en la pars reticulata es en gran medida autónoma, [11] como lo demuestra el papel de la pars reticulata en el movimiento ocular sacádico.. Un grupo de neuronas GABAérgicas de la pars reticulata se proyecta hacia el colículo superior, exhibiendo un alto nivel de actividad inhibidora sostenida. [12] Las proyecciones del núcleo caudado al colículo superior también modulan el movimiento sacádico del ojo. En la enfermedad de Parkinson [13] y la epilepsia se encuentran patrones alterados de disparo de la pars reticulata, como disparo de un solo pico o de ráfaga . [14]

Pars compacta [ editar ]

Artículo principal: Pars compacta § Función

La función más destacada de la pars compacta es el control motor , [15]aunque el papel de la sustancia negra en el control motor es indirecto; La estimulación eléctrica de la sustancia negra no produce movimiento, debido a la mediación del cuerpo estriado en la influencia nigral del movimiento. La pars compacta envía información excitadora al cuerpo estriado a través de la vía D1 que excita y activa el cuerpo estriado, lo que da como resultado la liberación de GABA en el globo pálido para inhibir sus efectos inhibidores sobre el núcleo tálamo. Esto hace que las vías talamocorticales se exciten y transmita señales de las neuronas motoras a la corteza cerebral para permitir el inicio del movimiento, que está ausente en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la falta de neuronas pars compacta tiene una gran influencia en el movimiento, como lo demuestran los síntomas del Parkinson. La función motora de la pars compacta puede implicar el control de la motricidad fina,como se ha confirmado en modelos animales con lesiones en esa región.[dieciséis]

La pars compacta está muy involucrada en las respuestas aprendidas a los estímulos. En primates, la actividad de las neuronas dopaminérgicas aumenta en la vía nigroestriatal cuando se presenta un nuevo estímulo. [17] La actividad dopaminérgica disminuye con la presentación repetida de estímulos. [17] Sin embargo, la presentación de estímulos conductualmente significativos (es decir, recompensas) continúa activando neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta. Proyecciones dopaminérgicas desde el área tegmental ventral (parte inferior del "mesencéfalo" o mesencéfalo) a la corteza prefrontal (vía mesocortical) y al núcleo accumbens (vía mesolímbica - "meso" se refiere a "desde el mesencéfalo" ... específicamente el área tegmental ventral) están implicados en la recompensa, el placer y el comportamiento adictivo. La pars compacta también es importante en el aprendizaje espacial, las observaciones sobre el entorno y la ubicación en el espacio. Las lesiones en la pars compacta conducen a déficits de aprendizaje en la repetición de movimientos idénticos, [18] y algunos estudios apuntan a su participación en un sistema de memoria basado en la respuesta, dependiente del estriado dorsal, que funciona de manera relativamente independiente del hipocampo , que tradicionalmente se cree que sirve funciones de memoria espaciales o episódicas . [19]

La pars compacta también juega un papel en el procesamiento temporal y se activa durante la reproducción del tiempo. Las lesiones en la pars compacta conducen a déficits temporales. [20] Últimamente, se sospecha que la pars compacta regula el ciclo sueño-vigilia, [21] que es consistente con síntomas como insomnio y alteraciones del sueño REM que informan los pacientes con enfermedad de Parkinson . Aun así, los déficits parciales de dopamina que no afectan el control motor pueden conducir a alteraciones en el ciclo sueño-vigilia, especialmente patrones de actividad neuronal similares a los de REM durante la vigilia, especialmente en el hipocampo . [22]

Importancia clínica [ editar ]

La sustancia negra es fundamental en el desarrollo de muchas enfermedades y síndromes, incluidos el parkinsonismo y la enfermedad de Parkinson . Existe un estudio que muestra que la administración de estimulación de alta frecuencia a la sustancia negra izquierda puede inducir síntomas transitorios de depresión aguda. [23]

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

Sustancia negra con pérdida de células y patología con cuerpos de Lewy
Artículo principal: enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada, en parte, por la muerte de neuronas dopaminérgicas en el SNpc. Los principales síntomas de la enfermedad de Parkinson incluyen temblor , acinesia , bradicinesia y rigidez. [24] Otros síntomas incluyen alteraciones de la postura, fatiga , anomalías del sueño y estado de ánimo deprimido . [25]

Se desconoce la causa de muerte de las neuronas dopaminérgicas en el SNpc. Sin embargo, se han identificado algunas contribuciones a la susceptibilidad única de las neuronas dopaminérgicas en la pars compacta. Por un lado, las neuronas dopaminérgicas muestran anomalías en el complejo mitocondrial 1 , lo que provoca la agregación de alfa-sinucleína ; esto puede resultar en un manejo anormal de proteínas y muerte neuronal. [26] En segundo lugar, las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta contienen menos calbindina que otras neuronas dopaminérgicas. [27] La calbindina es una proteína involucrada en el transporte de iones de calcio dentro de las células, y el exceso de calcio en las células es tóxico. El calbindinLa teoría explicaría la alta citotoxicidad del Parkinson en la sustancia negra en comparación con el área tegmental ventral. Independientemente de la causa de la muerte neuronal, la plasticidad de la pars compacta es muy robusta; Los síntomas parkinsonianos no aparecen hasta que mueren hasta el 50-80% de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta. [28] La mayor parte de esta plasticidad ocurre a nivel neuroquímico; Los sistemas de transporte de dopamina se ralentizan, lo que permite que la dopamina permanezca durante períodos más prolongados en las sinapsis químicas del cuerpo estriado. [28]

Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari (2010) utilizaron imágenes de tensor de difusión, así como mapeo T1 para evaluar las diferencias volumétricas en el SNpc y SNpr, en participantes con Parkinson en comparación con individuos sanos. Estos investigadores encontraron que los participantes con Parkinson tenían consistentemente una sustancia negra más pequeña, específicamente en el SNpr. Debido a que el SNpr está conectado al tálamo posterior, al tálamo ventral y específicamente a la corteza motora, y debido a que los participantes con enfermedad de Parkinson informan tener un SNprs más pequeño (Menke, Jbabdi, Miller, Matthews y Zari, 2010), el pequeño volumen de esta región puede ser responsable de las deficiencias motoras que se encuentran en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Este pequeño volumen puede ser responsable de movimientos motores más débiles y / o menos controlados,lo que puede resultar en los temblores que a menudo experimentan las personas con Parkinson.[29]

El estrés oxidativo y el daño oxidativo en el SNpc son probablemente factores clave en la etiología de la enfermedad de Parkinson a medida que los individuos envejecen. [30] Los daños en el ADN causados ​​por el estrés oxidativo pueden repararse mediante procesos modulados por alfa-sinucleína . [31] La alfa sinucleína se expresa en la sustancia negra, pero su función de reparación del ADN parece estar comprometida en las neuronas portadoras de inclusión de cuerpos de Lewy . [31] Esta pérdida puede desencadenar la muerte celular.

Esquizofrenia [ editar ]

Ver también: hipótesis de la esquizofrenia sobre la dopamina

Los niveles elevados de dopamina se han implicado durante mucho tiempo en el desarrollo de la esquizofrenia . [32] Sin embargo, sigue habiendo mucho debate hasta el día de hoy en torno a esta hipótesis de la esquizofrenia sobre la dopamina . A pesar de la controversia, los antagonistas de la dopamina siguen siendo un tratamiento estándar y exitoso para la esquizofrenia. Estos antagonistas incluyen antipsicóticos de primera generación (típicos) como butirofenonas , fenotiazinas y tioxantenos . Estos fármacos han sido reemplazados en gran medida por antipsicóticos de segunda generación (atípicos) como la clozapina y la paliperidona.. En general, estos fármacos no actúan sobre las neuronas productoras de dopamina en sí mismas, sino sobre los receptores de la neurona postsináptica.

Otra evidencia no farmacológica en apoyo de la hipótesis de la dopamina relacionada con la sustancia negra incluye cambios estructurales en la pars compacta, como la reducción del tamaño de la terminal sináptica. [33] Otros cambios en la sustancia negra incluyen una mayor expresión de los receptores NMDA en la sustancia negra y una reducción de la expresión de disbindina . El aumento de los receptores de NMDA puede indicar la participación de interacciones glutamato - dopamina en la esquizofrenia. La disbindina, que se ha relacionado (de manera controvertida) con la esquizofrenia, puede regular la liberación de dopamina, y la baja expresión de disbindina en la sustancia negra puede ser importante en la etiología de la esquizofrenia. [34]Debido a los cambios en la sustancia negra en el cerebro esquizofrénico, eventualmente puede ser posible utilizar técnicas de imagen específicas (como imágenes específicas de neuromelanina) para detectar signos fisiológicos de esquizofrenia en la sustancia negra. [35]

Síndrome del pecho de madera [ editar ]

El cofre de madera , también llamado síndrome de rigidez de la pared torácica del fentanilo, es un efecto secundario poco común de los opioides sintéticos como el fentanilo , el sulfentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo . Da lugar a un aumento generalizado del tono del músculo esquelético . Se cree que el mecanismo se debe al aumento de la liberación de dopamina y la disminución de la liberación de GABA en los nervios de la sustancia negra / estriado. El efecto es más pronunciado en los músculos de la pared torácica y puede provocar una ventilación deficiente. La afección se observa con mayor frecuencia en anestesia, donde se administran por vía intravenosa dosis altas y rápidas de estos medicamentos. [ cita requerida ]

Atrofia multisistémica [ editar ]

La atrofia multisistémica caracterizada por degeneración neuronal en el cuerpo estriado y la sustancia negra se denominaba anteriormente degeneración estriatonigral .

Modificación química de la sustancia negra [ editar ]

La manipulación química y la modificación de la sustancia negra es importante en los campos de la neurofarmacología y la toxicología . Varios compuestos como la levodopa y el MPTP se utilizan en el tratamiento y estudio de la enfermedad de Parkinson, y muchos otros fármacos tienen efectos sobre la sustancia negra.

Anfetaminas y trazas de aminas [ editar ]

Ver también: anfetamina y trazas de amina

Los estudios han demostrado que, en ciertas regiones del cerebro, la anfetamina y las trazas de aminas aumentan las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica , aumentando así la respuesta de la neurona postsináptica. [36] Los diversos mecanismos por los cuales la anfetamina y las trazas de aminas afectan las concentraciones de dopamina se han estudiado ampliamente y se sabe que involucran tanto a DAT como a VMAT2 . [36] [37] [38] La anfetamina es similar en estructura a la dopamina y las aminas traza; como consecuencia, puede entrar en la neurona presináptica a través de DAT y difundirse directamente a través de la membrana neural. [36]Al entrar en la neurona presináptica, la anfetamina y las aminas traza activan TAAR1 , que, a través de la señalización de la proteína quinasa , induce la salida de dopamina, la internalización de DAT dependiente de la fosforilación y la inhibición de la recaptación no competitiva. [36] [39] Debido a la similitud entre la anfetamina y las aminas traza, también es un sustrato para los transportadores de monoaminas; como consecuencia, inhibe (competitivamente) la recaptación de dopamina y otras monoaminas compitiendo también con ellas por la captación. [36]

Además, la anfetamina y las aminas traza son sustratos del transportador de monoamina vesicular neuronal, transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2). [38] Cuando la anfetamina es absorbida por VMAT2 , la vesícula libera (expulsa) moléculas de dopamina en el citosol a cambio. [38]

Cocaína [ editar ]

Ver también: Cocaína

El mecanismo de acción de la cocaína en el cerebro humano incluye la inhibición de la recaptación de dopamina, [40] que explica las propiedades adictivas de la cocaína, ya que la dopamina es el neurotransmisor crítico para la recompensa. Sin embargo, la cocaína es más activa en las neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral que en la sustancia negra. La administración de cocaína aumenta el metabolismo en la sustancia negra, lo que puede explicar la función motora alterada observada en sujetos consumidores de cocaína. [41] La inhibición de la recaptación de dopamina por la cocaína también inhibe la activación de potenciales de acción espontáneos por parte de la pars compacta. [42] El mecanismo por el cual la cocaína inhibe la recaptación de dopamina implica su unión al transportador de dopamina.proteína. Sin embargo, los estudios muestran que la cocaína también puede causar una disminución en los niveles de ARNm de DAT , [43] probablemente debido a que la cocaína bloquea los receptores de dopamina en lugar de una interferencia directa con las vías transcripcionales o de traducción. [43]

La inactivación de la sustancia negra podría resultar un posible tratamiento para la adicción a la cocaína. En un estudio de ratas dependientes de la cocaína, la inactivación de la sustancia negra mediante cánulas implantadas redujo en gran medida la recaída de la adicción a la cocaína. [44]

Levodopa [ editar ]

Ver también: Levodopa

La sustancia negra es el objetivo de la terapéutica química para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa (comúnmente conocida como L-DOPA), el precursor de la dopamina, es el medicamento más comúnmente recetado para la enfermedad de Parkinson, a pesar de la controversia sobre la neurotoxicidad de la dopamina y la L-DOPA. [45] El fármaco es especialmente eficaz en el tratamiento de pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, aunque pierde su eficacia con el tiempo. [46] La levodopa puede atravesar la barrera hematoencefálica.y aumenta los niveles de dopamina en la sustancia negra, aliviando así los síntomas de la enfermedad de Parkinson. El inconveniente del tratamiento con levodopa es que trata los síntomas del Parkinson (niveles bajos de dopamina), más que la causa (la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra).

MPTP [ editar ]

Ver también: MPTP

MPTP , es una neurotoxina específica de las células dopaminérgicas en el cerebro, específicamente en la sustancia negra. El MPTP se destacó en 1982 cuando los consumidores de heroína en California mostraron síntomas similares al Parkinson después de usar MPPP contaminado con MPTP. Los pacientes, rígidos y casi completamente inmóviles, respondieron al tratamiento con levodopa. No se informó ninguna remisión de los síntomas similares a los del Parkinson, lo que sugiere la muerte irreversible de las neuronas dopaminérgicas. [47] El mecanismo propuesto de MPTP implica la interrupción de la función mitocondrial , incluida la interrupción del metabolismo y la creación de radicales libres . [48]

Poco después, el MPTP se probó en modelos animales por su eficacia en la inducción de la enfermedad de Parkinson (con éxito). MPTP indujo acinesia, rigidez y temblor en primates, y se encontró que su neurotoxicidad era muy específica de la sustancia negra pars compacta. [49] En otros animales, como los roedores, la inducción de Parkinson por MPTP es incompleta o requiere dosis mucho más altas y frecuentes que en los primates. Hoy en día, el MPTP sigue siendo el método más favorecido para inducir la enfermedad de Parkinson en modelos animales . [48] [50]

Historia [ editar ]

La sustancia negra fue descubierta en 1784 por Félix Vicq-d'Azyr , [51] y Samuel Thomas von Sömmerring aludió a esta estructura en 1791. [52] La diferenciación entre la sustancia negra pars reticulata y compacta fue propuesta por primera vez por Sano en 1910 . [53] en 1963, Oleh Hornykiewicz llegó a la conclusión de su observación de que '' la pérdida de células en la sustancia negra (de los pacientes con enfermedad de Parkinson) bien podría ser la causa del déficit de dopamina en el cuerpo estriado ''. [54]

Imágenes adicionales [ editar ]

  • Dopamina y serotonina

  • Degradación de la sustancia negra asociada con la enfermedad de Parkinson.

  • Corte horizontal de resonancia magnética (ponderado en T1) con resaltado que indica la ubicación de la sustancia negra.

  • Resonancia magnética de neuromelanina mejorada con imágenes en color (RGB) que muestran la sustancia negra pars compacta

  • Microfilmación

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Imágenes de cortes de cerebro teñidas que incluyen la "sustancia negra" en el proyecto BrainMaps
  • Diagrama y explicación de las vías cortico-basales