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Célula de linfocitos T
Healthy Human T Cell.jpg
Micrografía electrónica de barrido de una célula T humana
Red White Blood cells.jpg
Micrografía electrónica de barrido de un glóbulo rojo (izquierda), una plaqueta (centro) y un linfocito T (derecha); coloreado
Detalles
SistemaSistema inmune
Identificadores
latínlinfocito T
MallaD013601
THH2.00.04.1.02007
FMA62870
Términos anatómicos de microanatomía
Representación 3D de una célula T

Una célula T es un tipo de linfocito . Las células T son uno de los glóbulos blancos importantes del sistema inmunológico y desempeñan un papel central en la respuesta inmunitaria adaptativa . Las células T se pueden distinguir fácilmente de otros linfocitos por la presencia de un receptor de células T (TCR) en su superficie celular .

Las células T nacen de células madre hematopoyéticas , [1] que se encuentran en la médula ósea. Luego, las células T en desarrollo migran a la glándula del timo para madurar. Las células T derivan su nombre de este órgano donde se desarrollan (o maduran). [2] Después de la migración al timo, las células precursoras maduran en varios tipos distintos de células T. La diferenciación de las células T también continúa después de que han abandonado el timo. Los grupos de subtipos de linfocitos T diferenciados específicos tienen una variedad de funciones importantes para controlar y dar forma a la respuesta inmune .

Una de estas funciones es la muerte celular inmunomediada, y la llevan a cabo dos subtipos principales: linfocitos T CD8 + "asesinos" y CD4 + "auxiliares". (Se denominan así por la presencia de las proteínas de la superficie celular CD8 o CD4 .) Las células T CD8 + , también conocidas como "células T asesinas", son citotóxicas ; esto significa que pueden matar directamente las células infectadas por virus, así como Células cancerígenas. Las células T CD8 + también pueden utilizar pequeñas proteínas de señalización, conocidas como citocinas , para reclutar otros tipos de células cuando generan una respuesta inmune. Una población diferente de células T, las CD4+ Las células T funcionan como "células auxiliares". A diferencia de las células T asesinas CD8 +, estas células T auxiliares CD4 + funcionan matando indirectamente a las células identificadas como extrañas: determinan si otras partes del sistema inmunológico responden a una amenaza específica y percibida, y cómo lo hacen. Las células T colaboradoras también utilizan la señalización de citocinas para influir directamente en las células B reguladoras y en otras poblaciones celulares de forma indirecta.

Las células T reguladoras son otra población distinta de células T que proporcionan el mecanismo crítico de tolerancia , mediante el cual las células inmunes son capaces de distinguir las células invasoras de las "propias". Esto evita que las células inmunitarias reaccionen de manera inapropiada contra las propias células, lo que se conoce como respuesta " autoinmune ". Por esta razón, estas células T reguladoras también se han denominado células T "supresoras". Estas mismas células T reguladoras también pueden ser cooptadas por células cancerosas para prevenir el reconocimiento y una respuesta inmune contra las células tumorales.

Desarrollo [ editar ]

Origen, desarrollo temprano y migración al timo [ editar ]

Todas las células T se originan a partir de células madre hematopoyéticas (HSC) c-kit + Sca1 + que residen en la médula ósea. En algunos casos, el origen puede ser el hígado fetal durante el desarrollo embrionario. Las HSC luego se diferencian en progenitores multipotentes (MPP) que retienen el potencial de convertirse en células tanto mieloides como linfoides. El proceso de diferenciación procede luego a un progenitor linfoide común (CLP), que solo puede diferenciarse en células T, B o NK. [3] Estas células CLP luego migran a través de la sangre al timo, donde se injertan. Las primeras células que llegaron al timo se denominan doble negativas, ya que no expresan ni CD4 ni CD8.correceptor. Las células CLP recién llegadas son células CD4 - CD8 - CD44 + CD25 - ckit + y se denominan células progenitoras del timo temprano (ETP). [4] Estas células luego se someterán a una ronda de división y regularán negativamente c-kit y se denominan células DN1.

Desarrollo de TCR [ editar ]

Un paso crítico en la maduración de las células T es la producción de un receptor de células T funcional (TCR). Cada célula T madura finalmente contendrá un TCR único que reacciona a un patrón aleatorio, lo que permite que el sistema inmunológico reconozca muchos tipos diferentes de patógenos.

El TCR consta de dos componentes principales, las cadenas alfa y beta. Ambos contienen elementos aleatorios diseñados para producir una amplia variedad de TCR diferentes, pero, por lo tanto, también deben probarse para asegurarse de que funcionen. Primero, las células T intentan crear una cadena beta funcional, probándola contra una cadena alfa simulada. Luego intentan crear una cadena alfa funcional. Una vez que se ha producido un TCR funcional, las células T deben demostrar que su TCR puede reconocer el complejo MHC del cuerpo (selección positiva) y que no reacciona a las proteínas propias (selección negativa).

Selección de TCR-Beta [ editar ]

En la etapa DN2 (CD44 + CD25 + ), las células regulan positivamente los genes de recombinación RAG1 y RAG2 y reorganizan el locus TCRβ, combinando VDJ y genes de región constante en un intento de crear una cadena TCRβ funcional. A medida que el timocito en desarrollo avanza hasta la etapa DN3 (CD44 - CD25 + ), la célula T expresa una cadena α invariante llamada pre-Tα junto con el gen TCRβ. Si la cadena β reordenada se empareja con éxito con la cadena α invariante, se producen señales que cesan la reordenación de la cadena β (y silencia el alelo alternativo). [5]Aunque estas señales requieren este pre-TCR en la superficie celular, son independientes de la unión del ligando al pre-TCR. Si se forma el pre-TCR, entonces la célula regula a la baja CD25 y se denomina célula DN4 (CD25 - CD44 - ). Estas células luego experimentan una ronda de proliferación y comienzan a reorganizar el locus TCRα.

Selección positiva [ editar ]

Double-positivos timocitos (CD4 + / CD8 + ) migran profundamente en el timo corteza , donde se presentan con auto- antígenos . Estos autoantígenos son expresados ​​por células epiteliales corticales tímicas en MHCmoléculas en la superficie de las células epiteliales corticales. Solo los timocitos que interactúan con MHC-I o MHC-II recibirán una "señal de supervivencia" vital. Todo lo que no pueda (si no interactúa lo suficientemente fuerte) morirá por "muerte por negligencia" (sin señal de supervivencia). Este proceso asegura que las células T seleccionadas tendrán una afinidad por MHC que puede cumplir funciones útiles en el cuerpo (es decir, las células deben poder interactuar con MHC y complejos de péptidos para afectar las respuestas inmunes). La gran mayoría de los timocitos en desarrollo morirán durante este proceso. El proceso de selección positiva lleva varios días. [6]

El destino de un timocito se determina durante la selección positiva. Las células doble positivas (CD4 + / CD8 + ) que interactúan bien con moléculas de MHC de clase II eventualmente se convertirán en células CD4 + , mientras que los timocitos que interactúan bien con moléculas de MHC de clase I maduran en células CD8 + . La célula AT se convierte en una célula CD4 + regulando negativamente la expresión de sus receptores de superficie celular CD8. Si la célula no pierde su señal, continuará regulando negativamente CD8 y se convertirá en una célula positiva única CD4 + . [7]

Este proceso no elimina los timocitos que pueden causar autoinmunidad . Las células potencialmente autoinmunes se eliminan mediante el proceso de selección negativa, que se produce en la médula tímica (que se analiza a continuación).

Selección negativa [ editar ]

La selección negativa elimina los timocitos que son capaces de unirse fuertemente con péptidos MHC "propios". Los timocitos que sobreviven a la selección positiva migran hacia el límite de la corteza y la médula en el timo. Mientras están en la médula, nuevamente se les presenta un autoantígeno presentado en el complejo MHC de células epiteliales tímicas medulares (mTEC). [8] Las mTEC deben ser AIRE + para expresar correctamente los autoantígenos de todos los tejidos del cuerpo en sus péptidos MHC de clase I. Algunas mTEC son fagocitadas por células dendríticas tímicas; Esto permite la presentación de autoantígenos en moléculas de MHC de clase II (las células CD4 + seleccionadas positivamente deben interactuar con moléculas de MHC de clase II, por lo que las APC, que poseen MHC de clase II, deben estar presentes para CD4 +Selección negativa de células T). Los timocitos que interactúan con demasiada fuerza con el autoantígeno reciben una señal apoptótica que conduce a la muerte celular. Sin embargo, algunas de estas células se seleccionan para convertirse en células Treg . Las células restantes salen del timo como células T vírgenes maduras (también conocidas como emigrantes tímicos recientes [9] ). Este proceso es un componente importante de la tolerancia central y sirve para prevenir la formación de células T autorreactivas que son capaces de inducir enfermedades autoinmunes en el huésped.

La selección β es el primer punto de control, donde se permite que las células T que pueden formar un pre-TCR funcional con una cadena alfa invariante y una cadena beta funcional continúen su desarrollo en el timo. A continuación, la selección positiva comprueba que las células T hayan reorganizado con éxito su locus TCRα y sean capaces de reconocer complejos péptido-MHC con la afinidad adecuada. La selección negativa en la médula luego borra las células T que se unen con demasiada fuerza a los autoantígenos expresados ​​en las moléculas del MHC. Estos procesos de selección permiten la tolerancia de uno mismo por parte del sistema inmunológico. Las células T típicas que abandonan el timo (a través de la unión corticomedular) son autorrestringidas, auto-tolerantes y positivas únicas.

Salida tímica [ editar ]

Aproximadamente el 98% de los timocitos mueren durante los procesos de desarrollo en el timo al fallar la selección positiva o la selección negativa, mientras que el otro 2% sobrevive y deja el timo para convertirse en células T inmunocompetentes maduras. El timo aporta menos células a medida que una persona envejece. A medida que el timo se contrae aproximadamente un 3% [10] por año durante la mediana edad, se produce una disminución correspondiente en la producción tímica de células T vírgenes , dejando que la expansión y regeneración de las células T periféricas desempeñe un papel más importante en la protección de las personas mayores.

Tipos de células T [ editar ]

Las células T se agrupan en una serie de subconjuntos según su función. Las células T CD4 y CD8 se seleccionan en el timo, pero experimentan una mayor diferenciación en la periferia a células especializadas que tienen diferentes funciones. Los subconjuntos de células T se definieron inicialmente por función, pero también tienen patrones de expresión de genes o proteínas asociados.

Representación de los diversos subconjuntos clave de linfocitos T CD4 positivos con las correspondientes citocinas asociadas y factores de transcripción.

Células T adaptativas convencionales [ editar ]

Células T auxiliares CD4 + [ editar ]

Artículo principal: Célula auxiliar T

Las células T auxiliares ( células T H ) ayudan a otros linfocitos, incluida la maduración de las células B en células plasmáticas y células B de memoria , y la activación de células T citotóxicas y macrófagos . Estas células también se conocen como células T CD4 + , ya que expresan el CD4 en sus superficies. Las células T colaboradoras se activan cuando se les presentan antígenos peptídicos mediante moléculas MHC de clase II , que se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC). Una vez activados, se dividen rápidamente y secretan citocinas.que regulan o ayudan a la respuesta inmune. Estas células pueden diferenciarse en uno de varios subtipos, que tienen diferentes funciones. Las citocinas dirigen a las células T a subtipos particulares. [11]

Subconjuntos de células T auxiliares CD4 +
Tipo de célulaCitoquinas producidasFactor de transcripción clavePapel en la defensa inmunológicaEnfermedades relacionadas
Th1IFNγTbetProduce una respuesta inflamatoria, clave para la defensa contra bacterias, virus y cáncer intracelulares.EM, diabetes tipo 1
Th2IL-4GATA-3Ayuda a la diferenciación y producción de anticuerpos por las células BAsma y otras enfermedades alérgicas.
Th17IL-17RORγtDefensa contra patógenos intestinales y barreras mucosas.EM, artritis reumatoide, psoriasis
Th9IL-9IRF4, PU.1Defensa contra helmintos (gusanos parásitos)Esclerosis múltiple
TfhIL-21, IL-4Bcl-6Ayuda a las células B a producir anticuerposAsma y otras enfermedades alérgicas.

Células T citotóxicas CD8 + [ editar ]

Artículo principal: Célula T citotóxica
Imagen de superresolución de un grupo de células T citotóxicas que rodean una célula cancerosa

Las células T citotóxicas ( células T C , CTL, células T asesinas, células T asesinas) destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales, y también están implicadas en el rechazo de trasplantes . Estas células se definen por la expresión de la proteína CD8 en su superficie celular. Las células T citotóxicas reconocen sus objetivos al unirse a péptidos cortos (8-11 aminoácidos de longitud) asociados con moléculas MHC de clase I , presentes en la superficie de todas las células nucleadas. Las células T citotóxicas también producen las citocinas clave IL-2 e IFNγ. Estas citocinas influyen en las funciones efectoras de otras células, en particular macrófagos y células NK.

Células T de memoria [ editar ]

Artículo principal: Célula T de memoria

Las células T sin antígeno se expanden y se diferencian en células T de memoria y efectoras después de encontrar su antígeno afín dentro del contexto de una molécula de MHC en la superficie de una célula presentadora de antígeno profesional (por ejemplo, una célula dendrítica). La coestimulación apropiada debe estar presente en el momento del encuentro con el antígeno para que ocurra este proceso. Históricamente, se pensaba que las células T de memoria pertenecían al subtipo de memoria central o efectora, cada uno con su propio conjunto distintivo de marcadores de superficie celular (ver más abajo). [12] Posteriormente, se descubrieron numerosas poblaciones nuevas de células T de memoria, incluidas las células T (Trm) de memoria residente en el tejido, las células TSCM de memoria madre y las células T de memoria virtual. El único tema unificador para todas las células T de memoriasubtipos es que tienen una vida larga y pueden expandirse rápidamente a un gran número de células T efectoras al volver a exponerse a su antígeno afín. Mediante este mecanismo, proporcionan al sistema inmunológico "memoria" contra patógenos encontrados previamente. Las células T de memoria pueden ser CD4 + o CD8 + y normalmente expresan CD45RO . [13]

Subtipos de células T de memoria:

  • Las células T de memoria central (células T CM ) expresan CD45RO, receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7) y L-selectina (CD62L). Las células T de memoria central también tienen una expresión de CD44 de intermedia a alta . Esta subpoblación de memoria se encuentra comúnmente en los ganglios linfáticos y en la circulación periférica. (Nota: la expresión de CD44 se utiliza habitualmente para distinguir las células T naive murinas de las de memoria).
  • Las células T de memoria efectora (células T EM y células T EMRA ) expresan CD45RO pero carecen de expresión de CCR7 y L-selectina . También tienen una expresión intermedia a alta de CD44 . Estas células T de memoria carecen de receptores que se dirijan a los ganglios linfáticos y, por lo tanto, se encuentran en la circulación periférica y los tejidos. [14] T EMRA significa células de memoria efectoras diferenciadas terminalmente que reexpresan CD45RA, que es un marcador que generalmente se encuentra en las células T vírgenes. [15]
  • Las células T de memoria residente tisular (T RM ) ocupan tejidos (piel, pulmón, etc.) sin recircular. Un marcador de superficie celular que se ha asociado con T RM es el interno αeβ7, también conocido como CD103. [dieciséis]
  • Las células T de memoria virtual se diferencian de los otros subconjuntos de memoria en que no se originan después de un fuerte evento de expansión clonal. Por tanto, aunque esta población en su conjunto es abundante dentro de la circulación periférica, los clones de células T de memoria virtual individuales residen en frecuencias relativamente bajas. Una teoría es que la proliferación homeostática da lugar a esta población de células T. Aunque las células T de memoria virtual CD8 fueron las primeras en ser descritas, [17] ahora se sabe que las células de memoria virtual CD4 también existen. [18]

Células T reguladoras CD4 + [ editar ]

Artículo principal: Célula T reguladora

Las células T reguladoras son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia inmunológica . Su función principal es apagar la inmunidad mediada por células T hacia el final de una reacción inmune y suprimir las células T autorreactivas que escaparon del proceso de selección negativa en el timo.

Dos clases principales de CD4 + T reg células se han descrito - FOXP3 + T reg células y FOXP3 - T reg células.

Regulatory T cells can develop either during normal development in the thymus, and are then known as thymic Treg cells, or can be induced peripherally and are called peripherally derived Treg cells. These two subsets were previously called "naturally occurring" and "adaptive" (or "induced"), respectively.[19] Both subsets require the expression of the transcription factor FOXP3 which can be used to identify the cells. Mutations of the FOXP3 gene can prevent regulatory T cell development, causing the fatal autoimmune disease IPEX.

Several other types of T cells have suppressive activity, but do not express FOXP3 constitutively. These include Tr1 and Th3 cells, which are thought to originate during an immune response and act by producing suppressive molecules. Tr1 cells are associated with IL-10, and Th3 cells are associated with TGF-beta. Recently, Treg17 cells have been added to this list.[20]

Innate-like T cells[edit]

Natural killer T cell[edit]

Main article: Natural killer T cell

Natural killer T cells (NKT cells – not to be confused with natural killer cells of the innate immune system) bridge the adaptive immune system with the innate immune system. Unlike conventional T cells that recognize protein peptide antigens presented by major histocompatibility complex (MHC) molecules, NKT cells recognize glycolipid antigens presented by CD1d. Once activated, these cells can perform functions ascribed to both helper and cytotoxic T cells: cytokine production and release of cytolytic/cell killing molecules. They are also able to recognize and eliminate some tumor cells and cells infected with herpes viruses.[21]

Mucosal associated invariant T cells[edit]

Main article: Mucosal associated invariant T cell

Mucosal associated invariant T (MAIT) cells display innate, effector-like qualities.[22][23] In humans, MAIT cells are found in the blood, liver, lungs, and mucosa, defending against microbial activity and infection.[22] The MHC class I-like protein, MR1, is responsible for presenting bacterially-produced vitamin B metabolites to MAIT cells.[24][25][26] After the presentation of foreign antigen by MR1, MAIT cells secrete pro-inflammatory cytokines and are capable of lysing bacterially-infected cells.[22][26] MAIT cells can also be activated through MR1-independent signaling.[26] In addition to possessing innate-like functions, this T cell subset supports the adaptive immune response and has a memory-like phenotype.[22] Furthermore, MAIT cells are thought to play a role in autoimmune diseases, such as multiple sclerosis, arthritis and inflammatory bowel disease,[27][28] although definitive evidence is yet to be published.[29][30][31][32]

Gamma delta T cells[edit]

Main article: Gamma delta T cell

Gamma delta T cells (γδ T cells) represent a small subset of T cells which possess a γδ TCR rather than the αβ TCR on the cell surface. The majority of T cells express αβ TCR chains. This group of T cells is much less common in humans and mice (about 2% of total T cells) and are found mostly in the gut mucosa, within a population of intraepithelial lymphocytes. In rabbits, sheep, and chickens, the number of γδ T cells can be as high as 60% of total T cells. The antigenic molecules that activate γδ T cells are still mostly unknown. However, γδ T cells are not MHC-restricted and seem to be able to recognize whole proteins rather than requiring peptides to be presented by MHC molecules on APCs. Some murine γδ T cells recognize MHC class IB molecules. Human γδ T cells which use the Vγ9 and Vδ2 gene fragments constitute the major γδ T cell population in peripheral blood, and are unique in that they specifically and rapidly respond to a set of nonpeptidic phosphorylated isoprenoid precursors, collectively named phosphoantigens, which are produced by virtually all living cells. The most common phosphoantigens from animal and human cells (including cancer cells) are isopentenyl pyrophosphate (IPP) and its isomer dimethylallyl pyrophosphate (DMPP). Many microbes produce the highly active compound hydroxy-DMAPP (HMB-PP) and corresponding mononucleotide conjugates, in addition to IPP and DMAPP. Plant cells produce both types of phosphoantigens. Drugs activating human Vγ9/Vδ2 T cells comprise synthetic phosphoantigens and aminobisphosphonates, which upregulate endogenous IPP/DMAPP.

Activation[edit]

See also: T-cell receptor § Signaling pathway
The T lymphocyte activation pathway: T cells contribute to immune defenses in two major ways; some direct and regulate immune responses; others directly attack infected or cancerous cells.[33]

Activation of CD4+ T cells occurs through the simultaneous engagement of the T-cell receptor and a co-stimulatory molecule (like CD28, or ICOS) on the T cell by the major histocompatibility complex (MHCII) peptide and co-stimulatory molecules on the APC. Both are required for production of an effective immune response; in the absence of co-stimulation, T cell receptor signalling alone results in anergy. The signalling pathways downstream from co-stimulatory molecules usually engages the PI3K pathway generating PIP3 at the plasma membrane and recruiting PH domain containing signaling molecules like PDK1 that are essential for the activation of PKC-θ, and eventual IL-2 production. Optimal CD8+ T cell response relies on CD4+ signalling.[34] CD4+ cells are useful in the initial antigenic activation of naive CD8 T cells, and sustaining memory CD8+ T cells in the aftermath of an acute infection. Therefore, activation of CD4+ T cells can be beneficial to the action of CD8+ T cells.[35][36][37]

The first signal is provided by binding of the T cell receptor to its cognate peptide presented on MHCII on an APC. MHCII is restricted to so-called professional antigen-presenting cells, like dendritic cells, B cells, and macrophages, to name a few. The peptides presented to CD8+ T cells by MHC class I molecules are 8–13 amino acids in length; the peptides presented to CD4+ cells by MHC class II molecules are longer, usually 12–25 amino acids in length,[38] as the ends of the binding cleft of the MHC class II molecule are open.

The second signal comes from co-stimulation, in which surface receptors on the APC are induced by a relatively small number of stimuli, usually products of pathogens, but sometimes breakdown products of cells, such as necrotic-bodies or heat shock proteins. The only co-stimulatory receptor expressed constitutively by naive T cells is CD28, so co-stimulation for these cells comes from the CD80 and CD86 proteins, which together constitute the B7 protein, (B7.1 and B7.2, respectively) on the APC. Other receptors are expressed upon activation of the T cell, such as OX40 and ICOS, but these largely depend upon CD28 for their expression. The second signal licenses the T cell to respond to an antigen. Without it, the T cell becomes anergic, and it becomes more difficult for it to activate in future. This mechanism prevents inappropriate responses to self, as self-peptides will not usually be presented with suitable co-stimulation. Once a T cell has been appropriately activated (i.e. has received signal one and signal two) it alters its cell surface expression of a variety of proteins. Markers of T cell activation include CD69, CD71 and CD25 (also a marker for Treg cells), and HLA-DR (a marker of human T cell activation). CTLA-4 expression is also up-regulated on activated T cells, which in turn outcompetes CD28 for binding to the B7 proteins. This is a checkpoint mechanism to prevent over activation of the T cell. Activated T cells also change their cell surface glycosylation profile.[39]

The T cell receptor exists as a complex of several proteins. The actual T cell receptor is composed of two separate peptide chains, which are produced from the independent T cell receptor alpha and beta (TCRα and TCRβ) genes. The other proteins in the complex are the CD3 proteins: CD3εγ and CD3εδ heterodimers and, most important, a CD3ζ homodimer, which has a total of six ITAM motifs. The ITAM motifs on the CD3ζ can be phosphorylated by Lck and in turn recruit ZAP-70. Lck and/or ZAP-70 can also phosphorylate the tyrosines on many other molecules, not least CD28, LAT and SLP-76, which allows the aggregation of signalling complexes around these proteins.

Phosphorylated LAT recruits SLP-76 to the membrane, where it can then bring in PLC-γ, VAV1, Itk and potentially PI3K. PLC-γ cleaves PI(4,5)P2 on the inner leaflet of the membrane to create the active intermediaries diacylglycerol (DAG), inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3); PI3K also acts on PIP2, phosphorylating it to produce phosphatidlyinositol-3,4,5-trisphosphate (PIP3). DAG binds and activates some PKCs. Most important in T cells is PKC-θ, critical for activating the transcription factors NF-κB and AP-1. IP3 is released from the membrane by PLC-γ and diffuses rapidly to activate calcium channel receptors on the ER, which induces the release of calcium into the cytosol. Low calcium in the endoplasmic reticulum causes STIM1 clustering on the ER membrane and leads to activation of cell membrane CRAC channels that allows additional calcium to flow into the cytosol from the extracellular space. This aggregated cytosolic calcium binds calmodulin, which can then activate calcineurin. Calcineurin, in turn, activates NFAT, which then translocates to the nucleus. NFAT is a transcription factor that activates the transcription of a pleiotropic set of genes, most notable, IL-2, a cytokine that promotes long-term proliferation of activated T cells.

PLC-γ can also initiate the NF-κB pathway. DAG activates PKC-θ, which then phosphorylates CARMA1, causing it to unfold and function as a scaffold. The cytosolic domains bind an adapter BCL10 via CARD (Caspase activation and recruitment domains) domains; that then binds TRAF6, which is ubiquitinated at K63.:513–523[40] This form of ubiquitination does not lead to degradation of target proteins. Rather, it serves to recruit NEMO, IKKα and -β, and TAB1-2/ TAK1.[41] TAK 1 phosphorylates IKK-β, which then phosphorylates IκB allowing for K48 ubiquitination: leads to proteasomal degradation. Rel A and p50 can then enter the nucleus and bind the NF-κB response element. This coupled with NFAT signaling allows for complete activation of the IL-2 gene.[40]

While in most cases activation is dependent on TCR recognition of antigen, alternative pathways for activation have been described. For example, cytotoxic T cells have been shown to become activated when targeted by other CD8 T cells leading to tolerization of the latter.[42]

In spring 2014, the T-Cell Activation in Space (TCAS) experiment was launched to the International Space Station on the SpaceX CRS-3 mission to study how "deficiencies in the human immune system are affected by a microgravity environment".[43]

T cell activation is modulated by reactive oxygen species.[44]

Antigen discrimination[edit]

A unique feature of T cells is their ability to discriminate between healthy and abnormal (e.g. infected or cancerous) cells in the body.[45] Healthy cells typically express a large number of self derived pMHC on their cell surface and although the T cell antigen receptor can interact with at least a subset of these self pMHC, the T cell generally ignores these healthy cells. However, when these very same cells contain even minute quantities of pathogen derived pMHC, T cells are able to become activated and initiate immune responses. The ability of T cells to ignore healthy cells but respond when these same cells contain pathogen (or cancer) derived pMHC is known as antigen discrimination. The molecular mechanisms that underlie this process are controversial.[45][46]

Clinical significance[edit]

Deficiency[edit]

Main article: T cell deficiency

Causes of T cell deficiency include lymphocytopenia of T cells and/or defects on function of individual T cells. Complete insufficiency of T cell function can result from hereditary conditions such as severe combined immunodeficiency (SCID), Omenn syndrome, and cartilage–hair hypoplasia.[47] Causes of partial insufficiencies of T cell function include acquired immune deficiency syndrome (AIDS), and hereditary conditions such as DiGeorge syndrome (DGS), chromosomal breakage syndromes (CBSs), and B cell and T cell combined disorders such as ataxia-telangiectasia (AT) and Wiskott–Aldrich syndrome (WAS).[47]

The main pathogens of concern in T cell deficiencies are intracellular pathogens, including Herpes simplex virus, Mycobacterium and Listeria.[48] Also, fungal infections are also more common and severe in T cell deficiencies.[48]

Cancer[edit]

Further information: T-cell lymphoma

Cancer of T cells is termed T-cell lymphoma, and accounts for perhaps one in ten cases of non-Hodgkin lymphoma.[49] The main forms of T cell lymphoma are:

  • Extranodal T cell lymphoma
  • Cutaneous T cell lymphomas: Sézary syndrome and Mycosis fungoides
  • Anaplastic large cell lymphoma
  • Angioimmunoblastic T cell lymphoma

Exhaustion[edit]

T cell exhaustion is a state of dysfunctional T cells. It is characterized by progressive loss of function, changes in transcriptional profiles and sustained expression of inhibitory receptors. At first cells lose their ability to produce IL-2 and TNFα followed by the loss of high proliferative capacity and cytotoxic potential, eventually leading to their deletion. Exhausted T cells typically indicate higher levels of CD43, CD69 and inhibitory receptors combined with lower expression of CD62L and CD127. Exhaustion can develop during chronic infections, sepsis and cancer.[50] Exhausted T cells preserve their functional exhaustion even after repeated antigen exposure.[51]

During chronic infection and sepsis[edit]

T cell exhaustion can be triggered by several factors like persistent antigen exposure and lack of CD4 T cell help.[52] Antigen exposure also has effect on the course of exhaustion because longer exposure time and higher viral load increases the severity of T cell exhaustion. At least 2–4 weeks exposure is needed to establish exhaustion.[53] Another factor able to induce exhaustion are inhibitory receptors including programmed cell death protein 1 (PD1), CTLA-4, T cell membrane protein-3 (TIM3), and lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3).[54][55] Soluble molecules such as cytokines IL-10 or TGF-β are also able to trigger exhaustion.[56][57] Last known factors that can play a role in T cell exhaustion are regulatory cells. Treg cells can be a source of IL-10 and TGF-β and therefore they can play a role in T cell exhaustion.[58] Furthermore, T cell exhaustion is reverted after depletion of Treg cells and blockade of PD1.[59] T cell exhaustion can also occur during sepsis as a result of cytokine storm. Later after the initial septic encounter anti-inflammatory cytokines and pro-apoptotic proteins take over to protect the body from damage. Sepsis also carries high antigen load and inflammation. In this stage of sepsis T cell exhaustion increases.[60][61] Currently there are studies aiming to utilize inhibitory receptor blockades in treatment of sepsis.[62][63][64]

During transplantation[edit]

While during infection T cell exhaustion can develop following persistent antigen exposure after graft transplant similar situation arises with alloantigen presence.[65] It was shown that T cell response diminishes over time after kidney transplant.[66] These data suggest T cell exhaustion plays an important role in tolerance of a graft mainly by depletion of alloreactive CD8 T cells.[61][67] Several studies showed positive effect of chronic infection on graft acceptance and its long-term survival mediated partly by T cell exhaustion.[68][69][70] It was also shown that recipient T cell exhaustion provides sufficient conditions for NK cell transfer.[71] While there are data showing that induction of T cell exhaustion can be beneficial for transplantation it also carries disadvantages among which can be counted increased number of infections and the risk of tumor development.[72]

During cancer[edit]

See also: Immunosenescence

During cancer T cell exhaustion plays a role in tumor protection. According to research some cancer-associated cells as well as tumor cells themselves can actively induce T cell exhaustion at the site of tumor.[73][74][75] T cell exhaustion can also play a role in cancer relapses as was shown on leukemia.[76] Some studies have suggested that it is possible to predict relapse of leukemia based on expression of inhibitory receptors PD-1 and TIM-3 by T cells.[77] Many experiments and clinical trials have focused on immune checkpoint blockers in cancer therapy, with some of these approved as valid therapies that are now in clinical use.[78] Inhibitory receptors targeted by those medical procedures are vital in T cell exhaustion and blocking them can reverse these changes.[79]

See also[edit]

  • Chimeric antigen receptor T cell
  • Gut-specific homing
  • Immunoblast
  • Immunosenescence
  • Parafollicular cell also called C cell

References[edit]

  1. ^ "5. Hematopoietic Stem Cells | stemcells.nih.gov". stemcells.nih.gov. Retrieved 2020-11-21.
  2. ^ Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts k, Walter P (2002) Molecular Biology of the Cell. Garland Science: New York, NY pg 1367. "T cells and B cells derive their names from the organs in which they develop. T cells develop [mature] in the thymus, and B cells, in mammals, develop [mature] in the bone marrow in adults or the liver in fetuses."
  3. ^ Kondo, Motonari (December 2016). "One Niche to Rule Both Maintenance and Loss of Stemness in HSCs". Immunity. 45 (6): 1177–1179. doi:10.1016/j.immuni.2016.12.003. PMID 28002722.
  4. ^ Osborne, Lisa C.; Dhanji, Salim; Snow, Jonathan W.; Priatel, John J.; Ma, Melissa C.; Miners, M. Jill; Teh, Hung-Sia; Goldsmith, Mark A.; Abraham, Ninan (19 March 2007). "Impaired CD8 T cell memory and CD4 T cell primary responses in IL-7Rα mutant mice". The Journal of Experimental Medicine. 204 (3): 619–631. doi:10.1084/jem.20061871. PMC 2137912. PMID 17325202.
  5. ^ Janeway, Charles (2012). Immunobiology. Garland Science. pp. 301–305. ISBN 9780815342434.
  6. ^ Starr TK, Jameson SC, Hogquist KA (2003-01-01). "Positive and negative selection of T cells". Annual Review of Immunology. 21 (1): 139–176. doi:10.1146/annurev.immunol.21.120601.141107. PMID 12414722.
  7. ^ Zerrahn J, Held W, Raulet DH (March 1997). "The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection". Cell. 88 (5): 627–636. doi:10.1016/S0092-8674(00)81905-4. PMID 9054502. S2CID 15983629.
  8. ^ Hinterberger M, Aichinger M, Prazeres da Costa O, Voehringer D, Hoffmann R, Klein L (June 2010). "Autonomous role of medullary thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance" (PDF). Nature Immunology. 11 (6): 512–519. doi:10.1038/ni.1874. PMID 20431619. S2CID 33154019.
  9. ^ Pekalski ML, García AR, Ferreira RC, Rainbow DB, Smyth DJ, Mashar M, Brady J, Savinykh N, Dopico XC, Mahmood S, Duley S, Stevens HE, Walker NM, Cutler AJ, Waldron-Lynch F, Dunger DB, Shannon-Lowe C, Coles AJ, Jones JL, Wallace C, Todd JA, Wicker LS (August 2017). "Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2". JCI Insight. 2 (16). doi:10.1172/jci.insight.93739. PMC 5621870. PMID 28814669.
  10. ^ Haynes BF, Markert ML, Sempowski GD, Patel DD, Hale LP (2000). "The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection". Annu. Rev. Immunol. 18: 529–560. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.529. PMID 10837068.
  11. ^ Gutcher I, Becher B (2007). "APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation". J. Clin. Invest. 117 (5): 1119–27. doi:10.1172/JCI31720. PMC 1857272. PMID 17476341.
  12. ^ Sallusto F, Lenig D, Förster R, Lipp M, Lanzavecchia A (1999). "Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions". Nature. 401 (6754): 708–712. Bibcode:1999Natur.401..708S. doi:10.1038/44385. PMID 10537110. S2CID 4378970.
  13. ^ Akbar AN, Terry L, Timms A, Beverley PC, Janossy G (April 1988). "Loss of CD45R and gain of UCHL1 reactivity is a feature of primed T cells". J. Immunol. 140 (7): 2171–8. PMID 2965180.
  14. ^ Willinger T, Freeman T, Hasegawa H, McMichael AJ, Callan MF (2005). "Molecular signatures distinguish human central memory from effector memory CD8 T cell subsets" (PDF). Journal of Immunology. 175 (9): 5895–903. doi:10.4049/jimmunol.175.9.5895. PMID 16237082. S2CID 16412760.
  15. ^ Koch S, Larbi A, Derhovanessian E, Özcelik D, Naumova E, Pawelec G (2008). "Multiparameter flow cytometric analysis of CD4 and CD8 T cell subsets in young and old people". Immunity & Ageing. 5 (6): 6. doi:10.1186/1742-4933-5-6. PMC 2515281. PMID 18657274.
  16. ^ Shin H, Iwasaki A (September 2013). "Tissue-resident memory T cells". Immunological Reviews. 255 (1): 165–81. doi:10.1111/imr.12087. PMC 3748618. PMID 23947354.
  17. ^ Lee YJ, Jameson SC, Hogquist KA (2011). "Alternative memory in the CD8 T cell lineage". Trends in Immunology. 32 (2): 50–56. doi:10.1016/j.it.2010.12.004. PMC 3039080. PMID 21288770.
  18. ^ Marusina AI, Ono Y, Merleev AA, Shimoda M, Ogawa H, Wang EA, Kondo K, Olney L, Luxardi G, Miyamura Y, Yilma TD, Villalobos IB, Bergstrom JW, Kronenberg DG, Soulika AM, Adamopoulos IE, Maverakis E (2017). "CD4+ virtual memory: Antigen-inexperienced T cells reside in the naïve, regulatory, and memory T cell compartments at similar frequencies, implications for autoimmunity". Journal of Autoimmunity. 77: 76–88. doi:10.1016/j.jaut.2016.11.001. PMC 6066671. PMID 27894837.
  19. ^ Abbas AK, Benoist C, Bluestone JA, Campbell DJ, Ghosh S, Hori S, Jiang S, Kuchroo VK, Mathis D, Roncarolo MG, Rudensky A, Sakaguchi S, Shevach EM, Vignali DA, Ziegler SF (2013). "Regulatory T cells: recommendations to simplify the nomenclature". Nat. Immunol. 14 (4): 307–8. doi:10.1038/ni.2554. PMID 23507634. S2CID 11294516.
  20. ^ Singh B, Schwartz JA, Sandrock C, Bellemore SM, Nikoopour E (2013). "Modulation of autoimmune diseases by interleukin (IL)-17 producing regulatory T helper (Th17) cells". Indian J. Med. Res. 138 (5): 591–4. PMC 3928692. PMID 24434314.
  21. ^ Mallevaey T, Fontaine J, Breuilh L, Paget C, Castro-Keller A, Vendeville C, Capron M, Leite-de-Moraes M, Trottein F, Faveeuw C (May 2007). "Invariant and noninvariant natural killer T cells exert opposite regulatory functions on the immune response during murine schistosomiasis". Infection and Immunity. 75 (5): 2171–80. doi:10.1128/IAI.01178-06. PMC 1865739. PMID 17353286.
  22. ^ a b c d Napier RJ, Adams EJ, Gold MC, Lewinsohn DM (2015-07-06). "The Role of Mucosal Associated Invariant T Cells in Antimicrobial Immunity". Frontiers in Immunology. 6: 344. doi:10.3389/fimmu.2015.00344. PMC 4492155. PMID 26217338.
  23. ^ Gold MC, Lewinsohn DM (August 2011). "Mucosal associated invariant T cells and the immune response to infection". Microbes and Infection. 13 (8–9): 742–8. doi:10.1016/j.micinf.2011.03.007. PMC 3130845. PMID 21458588.
  24. ^ Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, Chen Z, Godfrey DI, Liu L, Mak JY, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (December 2015). "Recognition of Vitamin B Precursors and Byproducts by Mucosal Associated Invariant T Cells". The Journal of Biological Chemistry. 290 (51): 30204–11. doi:10.1074/jbc.R115.685990. PMC 4683245. PMID 26468291.
  25. ^ Ussher JE, Klenerman P, Willberg CB (2014-10-08). "Mucosal-associated invariant T-cells: new players in anti-bacterial immunity". Frontiers in Immunology. 5: 450. doi:10.3389/fimmu.2014.00450. PMC 4189401. PMID 25339949.
  26. ^ a b c Howson LJ, Salio M, Cerundolo V (2015-06-16). "MR1-Restricted Mucosal-Associated Invariant T Cells and Their Activation during Infectious Diseases". Frontiers in Immunology. 6: 303. doi:10.3389/fimmu.2015.00303. PMC 4468870. PMID 26136743.
  27. ^ Hinks TS (May 2016). "Mucosal-associated invariant T cells in autoimmunity, immune-mediated diseases and airways disease". Immunology. 148 (1): 1–12. doi:10.1111/imm.12582. PMC 4819138. PMID 26778581.
  28. ^ Bianchini E, De Biasi S, Simone AM, Ferraro D, Sola P, Cossarizza A, Pinti M (March 2017). "Invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis". Immunology Letters. 183: 1–7. doi:10.1016/j.imlet.2017.01.009. PMID 28119072.
  29. ^ Serriari NE, Eoche M, Lamotte L, Lion J, Fumery M, Marcelo P, Chatelain D, Barre A, Nguyen-Khac E, Lantz O, Dupas JL, Treiner E (May 2014). "Innate mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are activated in inflammatory bowel diseases". Clinical and Experimental Immunology. 176 (2): 266–74. doi:10.1111/cei.12277. PMC 3992039. PMID 24450998.
  30. ^ Huang S, Martin E, Kim S, Yu L, Soudais C, Fremont DH, Lantz O, Hansen TH (May 2009). "MR1 antigen presentation to mucosal-associated invariant T cells was highly conserved in evolution". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106 (20): 8290–5. Bibcode:2009PNAS..106.8290H. doi:10.1073/pnas.0903196106. PMC 2688861. PMID 19416870.
  31. ^ Chua WJ, Hansen TH (November 2010). "Bacteria, mucosal-associated invariant T cells and MR1". Immunology and Cell Biology. 88 (8): 767–9. doi:10.1038/icb.2010.104. PMID 20733595. S2CID 27717815.
  32. ^ Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L, Bhati M, Chen Z, Kostenko L, Reantragoon R, Williamson NA, Purcell AW, Dudek NL, McConville MJ, O'Hair RA, Khairallah GN, Godfrey DI, Fairlie DP, Rossjohn J, McCluskey J (November 2012). "MR1 presents microbial vitamin B metabolites to MAIT cells" (PDF). Nature. 491 (7426): 717–23. Bibcode:2012Natur.491..717K. doi:10.1038/nature11605. PMID 23051753. S2CID 4419703.
  33. ^ The NIAID resource booklet "Understanding the Immune System (pdf)".
  34. ^ Williams MA, Bevan MJ (2007-01-01). "Effector and memory CTL differentiation". Annual Review of Immunology. 25 (1): 171–92. doi:10.1146/annurev.immunol.25.022106.141548. PMID 17129182.
  35. ^ Janssen EM, Lemmens EE, Wolfe T, Christen U, von Herrath MG, Schoenberger SP (February 2003). "CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes". Nature. 421 (6925): 852–6. Bibcode:2003Natur.421..852J. doi:10.1038/nature01441. PMID 12594515. S2CID 574770.
  36. ^ Shedlock DJ, Shen H (April 2003). "Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory". Science. 300 (5617): 337–9. Bibcode:2003Sci...300..337S. doi:10.1126/science.1082305. PMID 12690201. S2CID 38040377.
  37. ^ Sun JC, Williams MA, Bevan MJ (September 2004). "CD4+ T cells are required for the maintenance, not programming, of memory CD8+ T cells after acute infection". Nature Immunology. 5 (9): 927–33. doi:10.1038/ni1105. PMC 2776074. PMID 15300249.
  38. ^ Jennifer Rolland and Robyn O'Hehir, "Turning off the T cells: Peptides for treatment of allergic Diseases," Today's life science publishing, 1999, Page 32
  39. ^ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015). "Glycans in the immune system and The Altered Glycan Theory of Autoimmunity". J Autoimmun. 57 (6): 1–13. doi:10.1016/j.jaut.2014.12.002. PMC 4340844. PMID 25578468.
  40. ^ a b Tatham P, Gomperts BD, Kramer IM (2003). Signal transduction. Amsterdam: Elsevier Academic Press. ISBN 978-0-12-289632-3.
  41. ^ Wu H, Arron JR (November 2003). "TRAF6, a molecular bridge spanning adaptive immunity, innate immunity and osteoimmunology". BioEssays. 25 (11): 1096–105. doi:10.1002/bies.10352. PMID 14579250. S2CID 28521713.
  42. ^ Milstein O, Hagin D, Lask A, Reich-Zeliger S, Shezen E, Ophir E, Eidelstein Y, Afik R, Antebi YE, Dustin ML, Reisner Y (January 2011). "CTLs respond with activation and granule secretion when serving as targets for T cell recognition". Blood. 117 (3): 1042–52. doi:10.1182/blood-2010-05-283770. PMC 3035066. PMID 21045195.
  43. ^ Graham, William (2014-04-14). "SpaceX ready for CRS-3 Dragon launch and new milestones". NASAspaceflight.com. Retrieved 2014-04-14.
  44. ^ Belikov AV, Schraven B, Simeoni L (October 2015). "T cells and reactive oxygen species". Journal of Biomedical Science. 22: 85. doi:10.1186/s12929-015-0194-3. PMC 4608155. PMID 26471060.
  45. ^ a b Feinerman O, Germain RN, Altan-Bonnet G (2008). "Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells". Mol. Immunol. 45 (3): 619–31. doi:10.1016/j.molimm.2007.03.028. PMC 2131735. PMID 17825415.
  46. ^ Dushek O, van der Merwe PA (2014). "An induced rebinding model of antigen discrimination". Trends Immunol. 35 (4): 153–8. doi:10.1016/j.it.2014.02.002. PMC 3989030. PMID 24636916.
  47. ^ a b Medscape > T-cell Disorders. Author: Robert A Schwartz, MD, MPH; Chief Editor: Harumi Jyonouchi, MD. Updated: May 16, 2011
  48. ^ a b Jones J, Bannister BA, Gillespie SH, eds. (2006). Infection: Microbiology and Management. Wiley-Blackwell. p. 435. ISBN 978-1-4051-2665-6.
  49. ^ "The Lymphomas" (PDF). The Leukemia & Lymphoma Society. May 2006. p. 2. Retrieved 2008-04-07.
  50. ^ Yi JS, Cox MA, Zajac AJ (April 2010). "T-cell exhaustion: characteristics, causes and conversion". Immunology. 129 (4): 474–81. doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03255.x. PMC 2842494. PMID 20201977.
  51. ^ Wang Q, Pan W, Liu Y, Luo J, Zhu D, Lu Y, Feng X, Yang X, Dittmer U, Lu M, Yang D, Liu J (2018). "Hepatitis B Virus-Specific CD8+ T Cells Maintain Functional Exhaustion after Antigen Reexposure in an Acute Activation Immune Environment". Front Immunol. 9: 219. doi:10.3389/fimmu.2018.00219. PMC 5816053. PMID 29483916.
  52. ^ Matloubian M, Concepcion RJ, Ahmed R (December 1994). "CD4+ T cells are required to sustain CD8+ cytotoxic T-cell responses during chronic viral infection". Journal of Virology. 68 (12): 8056–63. doi:10.1128/JVI.68.12.8056-8063.1994. PMC 237269. PMID 7966595.
  53. ^ Angelosanto JM, Blackburn SD, Crawford A, Wherry EJ (August 2012). "Progressive loss of memory T cell potential and commitment to exhaustion during chronic viral infection". Journal of Virology. 86 (15): 8161–70. doi:10.1128/JVI.00889-12. PMC 3421680. PMID 22623779.
  54. ^ Wherry EJ (June 2011). "T cell exhaustion". Nature Immunology. 12 (6): 492–9. doi:10.1038/ni.2035. PMID 21739672. S2CID 11052693.
  55. ^ Okagawa T, Konnai S, Nishimori A, Maekawa N, Goto S, Ikebuchi R, Kohara J, Suzuki Y, Yamada S, Kato Y, Murata S, Ohashi K (June 2018). "+ T cells during bovine leukemia virus infection". Veterinary Research. 49 (1): 50. doi:10.1186/s13567-018-0543-9. PMC 6006750. PMID 29914540.
  56. ^ Brooks DG, Trifilo MJ, Edelmann KH, Teyton L, McGavern DB, Oldstone MB (November 2006). "Interleukin-10 determines viral clearance or persistence in vivo". Nature Medicine. 12 (11): 1301–9. doi:10.1038/nm1492. PMC 2535582. PMID 17041596.
  57. ^ Tinoco R, Alcalde V, Yang Y, Sauer K, Zuniga EI (July 2009). "Cell-intrinsic transforming growth factor-beta signaling mediates virus-specific CD8+ T cell deletion and viral persistence in vivo". Immunity. 31 (1): 145–57. doi:10.1016/j.immuni.2009.06.015. PMC 3039716. PMID 19604493.
  58. ^ Veiga-Parga T, Sehrawat S, Rouse BT (September 2013). "Role of regulatory T cells during virus infection". Immunological Reviews. 255 (1): 182–96. doi:10.1111/imr.12085. PMC 3748387. PMID 23947355.
  59. ^ Penaloza-MacMaster P, Kamphorst AO, Wieland A, Araki K, Iyer SS, West EE, O'Mara L, Yang S, Konieczny BT, Sharpe AH, Freeman GJ, Rudensky AY, Ahmed R (August 2014). "Interplay between regulatory T cells and PD-1 in modulating T cell exhaustion and viral control during chronic LCMV infection". The Journal of Experimental Medicine. 211 (9): 1905–18. doi:10.1084/jem.20132577. PMC 4144726. PMID 25113973.
  60. ^ Otto GP, Sossdorf M, Claus RA, Rödel J, Menge K, Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC (July 2011). "The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate". Critical Care. 15 (4): R183. doi:10.1186/cc10332. PMC 3387626. PMID 21798063.
  61. ^ a b Boomer JS, To K, Chang KC, Takasu O, Osborne DF, Walton AH, Bricker TL, Jarman SD, Kreisel D, Krupnick AS, Srivastava A, Swanson PE, Green JM, Hotchkiss RS (December 2011). "Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure". JAMA. 306 (23): 2594–605. doi:10.1001/jama.2011.1829. PMC 3361243. PMID 22187279.
  62. ^ Shindo Y, McDonough JS, Chang KC, Ramachandra M, Sasikumar PG, Hotchkiss RS (February 2017). "Anti-PD-L1 peptide improves survival in sepsis". The Journal of Surgical Research. 208: 33–39. doi:10.1016/j.jss.2016.08.099. PMC 5535083. PMID 27993215.
  63. ^ Patera AC, Drewry AM, Chang K, Beiter ER, Osborne D, Hotchkiss RS (December 2016). "Frontline Science: Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1". Journal of Leukocyte Biology. 100 (6): 1239–1254. doi:10.1189/jlb.4hi0616-255r. PMC 5110001. PMID 27671246.
  64. ^ Wei Z, Li P, Yao Y, Deng H, Yi S, Zhang C, Wu H, Xie X, Xia M, He R, Yang XP, Tang ZH (July 2018). "Alpha-lactose reverses liver injury via blockade of Tim-3-mediated CD8 apoptosis in sepsis". Clinical Immunology. 192: 78–84. doi:10.1016/j.clim.2018.04.010. PMID 29689313.
  65. ^ Wells AD, Li XC, Strom TB, Turka LA (May 2001). "The role of peripheral T-cell deletion in transplantation tolerance". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 356 (1409): 617–23. doi:10.1098/rstb.2001.0845. PMC 1088449. PMID 11375065.
  66. ^ Halloran PF, Chang J, Famulski K, Hidalgo LG, Salazar ID, Merino Lopez M, Matas A, Picton M, de Freitas D, Bromberg J, Serón D, Sellarés J, Einecke G, Reeve J (July 2015). "Disappearance of T Cell-Mediated Rejection Despite Continued Antibody-Mediated Rejection in Late Kidney Transplant Recipients". Journal of the American Society of Nephrology. 26 (7): 1711–20. doi:10.1681/ASN.2014060588. PMC 4483591. PMID 25377077.
  67. ^ Steger U, Denecke C, Sawitzki B, Karim M, Jones ND, Wood KJ (May 2008). "Exhaustive differentiation of alloreactive CD8+ T cells: critical for determination of graft acceptance or rejection" (PDF). Transplantation. 85 (9): 1339–47. doi:10.1097/TP.0b013e31816dd64a. PMID 18475193. S2CID 33409478.
  68. ^ de Mare-Bredemeijer EL, Shi XL, Mancham S, van Gent R, van der Heide-Mulder M, de Boer R, Heemskerk MH, de Jonge J, van der Laan LJ, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (August 2015). "Cytomegalovirus-Induced Expression of CD244 after Liver Transplantation Is Associated with CD8+ T Cell Hyporesponsiveness to Alloantigen". Journal of Immunology. 195 (4): 1838–48. doi:10.4049/jimmunol.1500440. PMID 26170387.
  69. ^ Gassa A, Jian F, Kalkavan H, Duhan V, Honke N, Shaabani N, Friedrich SK, Dolff S, Wahlers T, Kribben A, Hardt C, Lang PA, Witzke O, Lang KS (2016). "IL-10 Induces T Cell Exhaustion During Transplantation of Virus Infected Hearts". Cellular Physiology and Biochemistry. 38 (3): 1171–81. doi:10.1159/000443067. PMID 26963287.
  70. ^ Shi XL, de Mare-Bredemeijer EL, Tapirdamaz Ö, Hansen BE, van Gent R, van Campenhout MJ, Mancham S, Litjens NH, Betjes MG, van der Eijk AA, Xia Q, van der Laan LJ, de Jonge J, Metselaar HJ, Kwekkeboom J (September 2015). "CMV Primary Infection Is Associated With Donor-Specific T Cell Hyporesponsiveness and Fewer Late Acute Rejections After Liver Transplantation". American Journal of Transplantation. 15 (9): 2431–42. doi:10.1111/ajt.13288. PMID 25943855. S2CID 5348557.
  71. ^ Williams RL, Cooley S, Bachanova V, Blazar BR, Weisdorf DJ, Miller JS, Verneris MR (March 2018). "Recipient T Cell Exhaustion and Successful Adoptive Transfer of Haploidentical Natural Killer Cells". Biology of Blood and Marrow Transplantation. 24 (3): 618–622. doi:10.1016/j.bbmt.2017.11.022. PMC 5826878. PMID 29197679.
  72. ^ Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA (February 2012). "Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape". Cancer Research. 72 (4): 917–27. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-1620. PMC 3288154. PMID 22186141.
  73. ^ Zelle-Rieser C, Thangavadivel S, Biedermann R, Brunner A, Stoitzner P, Willenbacher E, Greil R, Jöhrer K (November 2016). "T cells in multiple myeloma display features of exhaustion and senescence at the tumor site". Journal of Hematology & Oncology. 9 (1): 116. doi:10.1186/s13045-016-0345-3. PMC 5093947. PMID 27809856.
  74. ^ Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD (March 2018). "+ T Cells to protect tumour cells". Nature Communications. 9 (1): 948. doi:10.1038/s41467-018-03347-0. PMC 5838096. PMID 29507342.
  75. ^ Conforti, Laura (2012-02-10). "The ion channel network in T lymphocytes, a target for immunotherapy". Clinical Immunology. 142 (2): 105–106. doi:10.1016/j.clim.2011.11.009. PMID 22189042.
  76. ^ Liu L, Chang YJ, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Liu KY, Huang XJ (May 2018). "T cell exhaustion characterized by compromised MHC class I and II restricted cytotoxic activity associates with acute B lymphoblastic leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation". Clinical Immunology. 190: 32–40. doi:10.1016/j.clim.2018.02.009. PMID 29477343.
  77. ^ Kong Y, Zhang J, Claxton DF, Ehmann WC, Rybka WB, Zhu L, Zeng H, Schell TD, Zheng H (July 2015). "PD-1(hi)TIM-3(+) T cells associate with and predict leukemia relapse in AML patients post allogeneic stem cell transplantation". Blood Cancer Journal. 5 (7): e330. doi:10.1038/bcj.2015.58. PMC 4526784. PMID 26230954.
  78. ^ "U.S. FDA Approved Immune-Checkpoint Inhibitors and Immunotherapies". Medical Writer Agency | 香港醫學作家 | MediPR | MediPaper Hong Kong. 2018-08-21. Retrieved 2018-09-22.
  79. ^ Bhadra R, Gigley JP, Weiss LM, Khan IA (May 2011). "Control of Toxoplasma reactivation by rescue of dysfunctional CD8+ T-cell response via PD-1-PDL-1 blockade". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (22): 9196–201. Bibcode:2011PNAS..108.9196B. doi:10.1073/pnas.1015298108. PMC 3107287. PMID 21576466.

External links[edit]

  • Immunobiology, 5th Edition
  • The Immune System at the National Institute of Allergy and Infectious Diseases
  • T-cell Group – Cardiff University