La terapia dirigida o la terapia dirigida molecularmente es una de las principales modalidades de tratamiento médico ( farmacoterapia ) para el cáncer , [1] otras son la terapia hormonal y la quimioterapia citotóxica . Como forma de medicina molecular , la terapia dirigida bloquea el crecimiento de las células cancerosas interfiriendo con moléculas dirigidas específicas necesarias para la carcinogénesis y el crecimiento tumoral , [2] en lugar de simplemente interferir con todas las células que se dividen rápidamente (p. Ej.quimioterapia ). Debido a que la mayoría de los agentes para la terapia dirigida son biofarmacéuticos , el término terapia biológica a veces es sinónimo de terapia dirigida cuando se usa en el contexto de la terapia del cáncer (y por lo tanto se distingue de la quimioterapia, es decir, la terapia citotóxica). Sin embargo, las modalidades se pueden combinar; Los conjugados anticuerpo-fármaco combinan mecanismos biológicos y citotóxicos en una terapia dirigida.
Otra forma de terapia dirigida implica el uso de enzimas diseñadas por nanoingeniería para unirse a una célula tumoral de manera que el proceso de degradación celular natural del cuerpo pueda digerir la célula, eliminándola efectivamente del cuerpo.
Se espera que las terapias dirigidas contra el cáncer sean más efectivas que las formas de tratamiento más antiguas y menos dañinas para las células normales. Muchas terapias dirigidas son ejemplos de inmunoterapia (que utilizan mecanismos inmunitarios para objetivos terapéuticos) desarrollados por el campo de la inmunología del cáncer . Por tanto, como inmunomoduladores , son un tipo de modificadores de la respuesta biológica .
Las terapias dirigidas más exitosas son entidades químicas que se dirigen o se dirigen preferentemente a una proteína o enzima que porta una mutación u otra alteración genética que es específica de las células cancerosas y no se encuentra en el tejido normal del huésped. Una de las terapias moleculares dirigidas de mayor éxito es Gleevec, que es un inhibidor de la quinasa con una afinidad excepcional por la proteína de oncofusión BCR-Abl, que es un potente impulsor de la tumorigénesis en la leucemia mielógena crónica . Aunque se emplea en otras indicaciones, Gleevec es más eficaz contra BCR-Abl. Otros ejemplos de terapias dirigidas a moléculas que se dirigen a oncogenes mutados incluyen PLX27892 que se dirige a B-raf mutante en el melanoma.
Hay terapias específicas para el cáncer de pulmón , cáncer colorrectal , cáncer de cabeza y cuello , cáncer de mama , mieloma múltiple , linfoma , cáncer de próstata , cáncer de páncreas , melanoma y otros cánceres. [1] [3] [4] [5]
Por lo general, se requieren biomarcadores para ayudar en la selección de pacientes que probablemente responderán a una terapia dirigida determinada. [6]
La terapia co-dirigida implica el uso de una o más terapias dirigidas a múltiples dianas, por ejemplo PI3K y MEK, en un intento de generar una respuesta sinérgica [4] y prevenir el desarrollo de resistencia a fármacos. [7] [8]
Los experimentos definitivos que mostraron que la terapia dirigida revertiría el fenotipo maligno de las células tumorales involucraron el tratamiento de células transformadas Her2 / neu con anticuerpos monoclonales in vitro e in vivo por el laboratorio de Mark Greene y reportados desde 1985. [9]
Algunos han cuestionado el uso del término, afirmando que los medicamentos generalmente asociados con el término no son lo suficientemente selectivos. [10] La frase aparece ocasionalmente entre comillas de miedo : "terapia dirigida". [11] Las terapias dirigidas también pueden describirse como "quimioterapia" o "quimioterapia no citotóxica", ya que "quimioterapia" significa estrictamente solo "tratamiento con sustancias químicas". Pero en el uso médico y general típico, la "quimioterapia" ahora se usa principalmente específicamente para la quimioterapia citotóxica "tradicional".
Tipos
Las principales categorías de terapia dirigida son actualmente moléculas pequeñas y anticuerpos monoclonales .
Pequeñas moléculas
Muchos son inhibidores de la tirosina quinasa .
- Imatinib (Gleevec, también conocido como STI-571) está aprobado para la leucemia mielógena crónica , el tumor del estroma gastrointestinal y algunos otros tipos de cáncer. Los primeros ensayos clínicos indican que el imatinib puede ser eficaz en el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans .
- Gefitinib (Iressa, también conocido como ZD1839), se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) tirosina quinasa y está aprobado en los EE. UU. Para el cáncer de pulmón de células no pequeñas .
- Erlotinib (comercializado como Tarceva). Erlotinib inhibe el receptor del factor de crecimiento epidérmico , [12] y funciona a través de un mecanismo similar al del gefitinib. Se ha demostrado que erlotinib aumenta la supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico cuando se utiliza como terapia de segunda línea. Debido a este hallazgo, erlotinib ha reemplazado al gefitinib en este contexto.
- Sorafenib (Nexavar) [13]
- Sunitinib (Sutent)
- El dasatinib (Sprycel)
- Lapatinib (Tykerb)
- Nilotinib (Tasigna)
- Bortezomib (Velcade) es un fármaco inhibidor del proteasoma inductor de la apoptosis que hace que las células cancerosas sufran muerte celular al interferir con las proteínas. Está aprobado en los EE. UU. Para tratar el mieloma múltiple que no ha respondido a otros tratamientos.
- El tamoxifeno, modulador selectivo del receptor de estrógeno, se ha descrito como la base de la terapia dirigida. [14]
- Inhibidores de la quinasa Janus , p. Ej., Tofacitinib aprobado por la FDA
- Inhibidores de ALK , por ejemplo, crizotinib
- Inhibidores de Bcl-2 (p . Ej., Obatoclax en ensayos clínicos, navitoclax y gosipol . [15]
- Inhibidores de PARP (p. Ej., Iniparib, Olaparib en ensayos clínicos)
- Inhibidores de PI3K (p . Ej., Perifosina en un ensayo de fase III)
- Apatinib es un inhibidor selectivo del Receptor 2 de VEGF que ha demostrado una actividad antitumoral estimulante en una amplia gama de neoplasias malignas en ensayos clínicos. [16] Apatinib se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el carcinoma gástrico metastásico, el cáncer de mama metastásico y el carcinoma hepatocelular avanzado . [17]
- Zoptarelina doxorrubicina (AN-152) , doxorrubicina ligada a [D-Lys (6)] - LHRH , resultados de fase II para el cáncer de ovario. [18]
- Inhibidores de Braf ( vemurafenib , dabrafenib , LGX818 ) utilizados para tratar el melanoma metastásico que alberga la mutación BRAF V600E
- Los inhibidores de MEK ( trametinib , MEK162 ) se utilizan en experimentos, a menudo en combinación con inhibidores de BRAF para tratar el melanoma.
- Inhibidores de CDK , por ejemplo, PD-0332991 , LEE011 en ensayos clínicos
- Inhibidores de Hsp90 , algunos en ensayos clínicos
- la salinomicina ha demostrado su eficacia para matar las células madre cancerosas en los tumores de mama creados en laboratorio y en los tumores de mama de origen natural en ratones.
- VAL-083 (dianhidrogalactitol), un agente de dirección de ADN "primero en su clase" con un mecanismo de entrecruzamiento de ADN bi-funcional único. [19] [20] Los ensayos clínicos patrocinados por el NCI han demostrado actividad clínica contra varios cánceres diferentes, incluidos el glioblastoma , el cáncer de ovario y el cáncer de pulmón . VAL-083 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 como un tratamiento potencial para el glioblastoma (GBM) y el cáncer de ovario. A julio de 2017, se registraron cuatro ensayos diferentes de VAL-083. [21]
Conjugados de fármaco de molécula pequeña
- Vintafolide es un conjugado de fármaco de molécula pequeña que consta de una molécula pequeña que se dirige al receptor de folato. Actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer de ovario resistente al platino (ensayo PROCEED) y en un estudio de fase 2b (ensayo TARGET) en el carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [22]
Inhibidores de serina / treonina quinasa (moléculas pequeñas)
- Temsirolimus (Torisel)
- Everolimus (Afinitor)
- Vemurafenib (Zelboraf)
- Trametinib (Mekinist)
- Dabrafenib (Tafinlar)
Anticuerpos monoclonicos
Varios están en desarrollo y algunos han sido autorizados por la FDA y la Comisión Europea. Los ejemplos de anticuerpos monoclonales autorizados incluyen:
- El pembrolizumab (Keytruda) se une a las proteínas PD-1 que se encuentran en las células T. El pembrolizumab bloquea el PD-1 y ayuda al sistema inmunológico a destruir las células cancerosas. [23] Se utiliza para tratar el melanoma , el linfoma de Hodgkin , el carcinoma de pulmón de células no pequeñas y varios otros tipos de cáncer. [24]
- El rituximab se dirige al CD20 que se encuentra en las células B. Se utiliza en no Hodgkin linfoma
- Trastuzumab se dirige al receptor Her2 / neu (también conocido como ErbB2) expresado en algunos tipos de cáncer de mama
- Alemtuzumab
- Cetuximab se dirige al receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR ). Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico [25] [26] y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [27] [28]
- El panitumumab también se dirige al EGFR. Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico .
- Bevacizumab se dirige al ligando de VEGF circulante. Está aprobado para su uso en el tratamiento del cáncer de colon , cáncer de mama , cáncer de pulmón de células no pequeñas y está en fase de investigación para el tratamiento del sarcoma . Se ha recomendado su uso para el tratamiento de tumores cerebrales . [29]
- Ipilimumab (Yervoy)
Se están desarrollando muchos conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC). Ver también ADEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida por anticuerpos).
Progreso y futuro
En los EE.UU., el Instituto Nacional del Cáncer 's Molecular Targets Programa de Desarrollo de objetivos (TPD) para identificar y evaluar las dianas moleculares que pueden ser candidatos para el desarrollo de fármacos.
Ver también
- Historia de la quimioterapia contra el cáncer # Terapia dirigida
- Entrega de fármacos dirigida
- Terapia molecular dirigida para el neuroblastoma
- Terapia dirigida del cáncer de pulmón
- Tratamiento del cáncer de pulmón # Terapia dirigida
- Inhibidores covalentes dirigidos
Referencias
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enlaces externos
- Base de datos de terapias dirigidas (TTD) [1] del Proyecto del mapa molecular del melanoma [2]
- Hoja informativa sobre la terapia dirigida del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
- Oncología molecular: terapia basada en receptores Número especial de Journal of Clinical Oncology (10 de abril de 2005) dedicado a las terapias dirigidas en el tratamiento del cáncer
- Orientación a la terapia dirigida New England Journal of Medicine (2004)
- Dirigirse a los tumores con aceite de cannabis medicinal: lista de publicaciones de España