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Para el uso de "telómero" en la morfología de los insectos, consulte Telómero (morfología de los insectos) . Para otros usos, consulte Telomere (desambiguación) .
Cromosomas humanos (grises) cubiertos por telómeros (blancos)

A los telómeros ( / t ɛ l ə m ɪ ə r / o / t i l ə m ɪ ə r / , de griego antiguo : τέλος , romanized :  télos , lit.  'fin' y del griego : μέρος , romanized :  méros , literalmente  'parte' ) es una región de nucleótidos repetitivossecuencias asociadas con proteínas especializadas en los extremos de los cromosomas lineales . Aunque existen diferentes arquitecturas, los telómeros en un sentido amplio son una característica genética generalizada que se encuentra con mayor frecuencia en eucariotas. En la mayoría, si no en todas, las especies que las poseen, protegen las regiones terminales del ADN cromosómico de la degradación progresiva y aseguran la integridad de los cromosomas lineales al evitar que los sistemas de reparación del ADN confundan los extremos de la hebra de ADN con una rotura de la doble hebra .

Descubrimiento [ editar ]

A principios de la década de 1970, el teórico ruso Alexei Olovnikov reconoció por primera vez que los cromosomas no podían replicar completamente sus extremos. Basándose en esto, y para acomodar la idea de Leonard Hayflick de división celular somática limitada , Olovnikov sugirió que las secuencias de ADN se pierden cada vez que una célula se replica hasta que la pérdida alcanza un nivel crítico, momento en el que termina la división celular. [1]

En 1975-1977, Elizabeth Blackburn , trabajando como becaria postdoctoral en la Universidad de Yale con Joseph G. Gall , descubrió la naturaleza inusual de los telómeros, con sus simples secuencias de ADN repetidas que componen los extremos de los cromosomas. [2] Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2009 por el descubrimiento de cómo los cromosomas están protegidos por los telómeros y la enzima telomerasa . [3]

En 1983, Barbara McClintock , una citogenética estadounidense y la primera mujer en recibir un Premio Nobel de Fisiología o Medicina no compartido , recibió el Premio Nobel por observar que los cromosomas que carecen de partes terminales se volvieron "pegajosos" y planteó la hipótesis de la existencia de una estructura especial en el punta cromosómica que mantendría la estabilidad cromosómica. [4]

Estructura y función [ editar ]

Finalizar problema de replicación [ editar ]

Artículo principal: replicación del ADN
Hebra rezagada durante la replicación del ADN.

Durante la replicación del ADN , la ADN polimerasano puede replicar las secuencias presentes en los extremos 3 '. Esto es una consecuencia de su modo unidireccional de síntesis de ADN: solo puede unir nuevos nucleótidos a un extremo 3 'existente (es decir, la síntesis progresa 5'-3') y, por lo tanto, requiere un cebador para iniciar la replicación. En la hebra principal (orientada 5'-3 'dentro de la horquilla de replicación), la ADN-polimerasa se replica continuamente desde el punto de inicio hasta el final de la hebra con el cebador (hecho de ARN) que luego es escindido y sustituido por ADN. La hebra rezagada, sin embargo, está orientada 3'-5 'con respecto a la horquilla de replicación, por lo que la replicación continua por ADN-polimerasa es imposible, lo que requiere una replicación discontinua que implica la síntesis repetida de cebadores más 5'del sitio de iniciación (ver replicación de la hebra retrasada). El último cebador que participa en la replicación de la hebra retrasada se encuentra cerca del extremo 3 'de la plantilla (correspondiente al extremo 5' potencial de la hebra retrasada). Originalmente se creía que el último cebador se ubicaría al final de la plantilla, por lo tanto, una vez eliminado, la ADN-polimerasa que sustituye los cebadores con ADN (ADN-Pol δ en eucariotas) [nota 1] no podría sintetizar el "ADN de reemplazo" del extremo 5 'de la hebra retrasada de modo que los nucleótidos molde previamente emparejados con el último cebador no se replicarían. [5]Desde entonces se ha cuestionado si el último cebador de hebra rezagada se coloca exactamente en el extremo 3 'de la plantilla y se demostró que se sintetiza más bien a una distancia de aproximadamente 70-100 nucleótidos, lo cual es consistente con el hallazgo de que el ADN en La célula humana cultivada se acorta en 50-100 pares de bases por división celular . [6]

Si las secuencias de codificación se degradaran en este proceso, se perdería un código genético potencialmente vital. Los telómeros son secuencias repetitivas no codificantes ubicadas en los extremos de los cromosomas lineales para actuar como tampones para las secuencias codificantes más atrás. Ellos "tapan" las secuencias finales y, en cambio, se degradan progresivamente en el proceso de replicación del ADN.

El "problema de la replicación final" es exclusivo de los cromosomas lineales, ya que los cromosomas circulares no tienen extremos sin el alcance de las ADN polimerasas. La mayoría de los procariotas , que dependen de cromosomas circulares, por lo tanto, no poseen telómeros. [7] Sin embargo, una pequeña fracción de los cromosomas bacterianos (como los de Streptomyces , Agrobacterium y Borrelia ) son lineales y poseen telómeros, que son muy diferentes de los de los cromosomas eucariotas en estructura y función. Las estructuras conocidas de los telómeros bacterianos toman la forma de proteínas.unido a los extremos de los cromosomas lineales, o bucles en horquilla de ADN monocatenario en los extremos de los cromosomas lineales. [8]

Telómero termina y refugiarse [ editar ]

Shelterin coordina la formación de los telómeros en T-loop.
Artículo principal: Shelterin

En el extremo 3 'del telómero hay un saliente de 300 pares de bases que puede invadir la porción de doble hebra del telómero formando una estructura conocida como T-loop. Este bucle es análogo a un nudo, que estabiliza el telómero, evitando que los extremos del telómero sean reconocidos como puntos de ruptura por la maquinaria de reparación del ADN. Si se produjera una unión de extremos no homólogos en los extremos teloméricos, se produciría una fusión cromosómica. El bucle en T es mantenido por varias proteínas, denominadas colectivamente complejo de refugio. En los seres humanos, el complejo Shelterin consta de seis proteínas identificadas como TRF1 , TRF2 , TIN2 , POT1 , TPP1 y RAP1. [9]En muchas especies, las repeticiones de secuencia están enriquecidas en guanina, por ejemplo, TTAGGG en vertebrados , [10] lo que permite la formación de G-cuádruplex , una conformación especial de ADN que implica el apareamiento de bases que no son de Watson-Crick. Existen diferentes subtipos que dependen, entre otras cosas, de la participación de ADN monocatenario o bicatenario. Existe evidencia de que el saliente 3 'en los ciliados (que poseen repeticiones de telómeros similares a las que se encuentran en los vertebrados) para formar tales G-cuádruplex que lo acomodan, en lugar de un bucle en T. Los G-cuádruplex presentan un obstáculo para enzimas como las ADN polimerasas y, por lo tanto, se cree que participan en la regulación de la replicación y la transcripción. [11]

Telomerasa [ editar ]

Síntesis de extremos cromosómicos por telomerasa.
Artículo principal: Telomerasa

Muchos organismos tienen una enzima llamada telomerasa, que realiza la tarea de agregar secuencias repetitivas de nucleótidos a los extremos del ADN. La telomerasa "repone" el "casquete" de los telómeros. En la mayoría de los organismos eucariotas multicelulares, la telomerasa está activa solo en las células germinales , algunos tipos de células madre como las células madre embrionarias y ciertos glóbulos blancos . La telomerasa se puede reactivar y los telómeros se restablecen a un estado embrionario mediante la transferencia nuclear de células somáticas. [12] El acortamiento constante de los telómeros con cada replicación en las células somáticas (del cuerpo) puede tener un papel en la senescencia [13] y en la prevención del cáncer . [14][15] Esto se debe a que los telómeros actúan como una especie de "fusible" de retardo de tiempo, que eventualmente se agota después de un cierto número de divisiones celulares y resulta en la pérdida eventual de información genética vital del cromosoma de la célula con divisiones futuras. [dieciséis]

Longitud [ editar ]

La longitud de los telómeros varía mucho entre especies, desde aproximadamente 300 pares de bases en la levadura [17] hasta muchas kilobases en los seres humanos, y generalmente se compone de matrices de repeticiones de seis a ocho pares de bases ricas en guanina . Los telómeros eucariotas normalmente terminan con un saliente de ADN monocatenario 3 ' , que es esencial para el mantenimiento y la protección de los telómeros. Se han identificado múltiples proteínas que se unen al ADN de los telómeros monocatenarios y bicatenarios. [18] Estos funcionan tanto en el mantenimiento como en la protección de los telómeros. Los telómeros forman grandes estructuras de bucle llamadas bucles de telómeros o bucles en T. Aquí, el ADN monocatenario se enrosca en un círculo largo, estabilizado por proteínas de unión a telómeros . [19]Al final del bucle en T, el ADN del telómero monocatenario se mantiene en una región del ADN bicatenario mediante la cadena del telómero que interrumpe el ADN de doble hélice y el apareamiento de bases con una de las dos cadenas. Esta estructura de triple hebra se llama bucle de desplazamiento o bucle en D. [20]

Papel en el ciclo celular [ editar ]

Artículo principal: Papel de los telómeros en el ciclo celular.

El acortamiento de los telómeros en los seres humanos puede inducir la senescencia replicativa, que bloquea la división celular. Este mecanismo parece prevenir la inestabilidad genómica y el desarrollo de cáncer en células humanas envejecidas al limitar el número de divisiones celulares. Sin embargo, los telómeros acortados deterioran la función inmunológica que también podría aumentar la susceptibilidad al cáncer. [21] Si los telómeros se vuelven demasiado cortos, tienen el potencial de desplegarse a partir de su presunta estructura cerrada. La célula puede detectar este desprendimiento como daño en el ADN y luego dejar de crecer, entrar en la vejez celular ( senescencia ) o comenzar la autodestrucción celular programada ( apoptosis ) dependiendo de los antecedentes genéticos de la célula ( p53estado). Los telómeros descubiertos también dan lugar a fusiones cromosómicas. Dado que este daño no se puede reparar en las células somáticas normales, la célula puede incluso entrar en apoptosis. Muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento están relacionadas con el acortamiento de los telómeros. Los órganos se deterioran a medida que más y más células mueren o entran en senescencia celular.

Acortamiento [ editar ]

Daño oxidativo [ editar ]

Aparte del problema de la replicación final, los estudios in vitro han demostrado que los telómeros acumulan daño debido al estrés oxidativo y que el daño del ADN mediado por estrés oxidativo tiene una gran influencia en el acortamiento de los telómeros in vivo . Hay una multitud de formas en las que el estrés oxidativo, mediado por especies reactivas de oxígeno (ROS), puede provocar daño en el ADN; sin embargo, aún no está claro si la tasa elevada en los telómeros se debe a su susceptibilidad inherente o una actividad disminuida de Sistemas de reparación de ADN en estas regiones. [22]A pesar del acuerdo generalizado de los hallazgos, se han señalado fallas generalizadas con respecto a la medición y el muestreo; por ejemplo, se dice que una sospecha de dependencia de especies y tejidos de daño oxidativo a los telómeros no está suficientemente explicada. [23] Los estudios basados ​​en la población han indicado una interacción entre la ingesta de antioxidantes y la longitud de los telómeros. En el Long Island Breast Cancer Study Project (LIBCSP), los autores encontraron un aumento moderado en el riesgo de cáncer de mama entre las mujeres con los telómeros más cortos y una menor ingesta dietética de betacaroteno, vitamina C o E. [24] Estos resultados [25] sugieren que El riesgo de cáncer debido al acortamiento de los telómeros puede interactuar con otros mecanismos de daño del ADN, específicamente el estrés oxidativo.

Asociación con el envejecimiento [ editar ]

El acortamiento de los telómeros está asociado con el envejecimiento, la mortalidad y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. El envejecimiento normal se asocia con el acortamiento de los telómeros tanto en humanos como en ratones, y los estudios sobre modelos animales modificados genéticamente sugieren vínculos causales entre la erosión de los telómeros y el envejecimiento. [26] Sin embargo, no se sabe si los telómeros cortos son solo un síntoma de senescencia o si ellos mismos contribuyen a la progresión del proceso de envejecimiento. [27]

La edad de un padre influye en la longitud de los telómeros de un niño, lo que tiene implicaciones evolutivas. Aunque los telómeros de los leucocitos se acortan con la edad, los telómeros de los espermatozoides se alargan con la edad. Se teoriza que los telómeros más cortos imponen menores costos de energía (debido a una menor replicación), pero también tienen costos relacionados con el sistema inmunológico y otros relacionados con el envejecimiento y la enfermedad, por lo que el efecto de la edad paterna en la longitud de los telómeros podría ser una adaptación para aumentar las posibilidades de que el niño será apto para el entorno en el que nace. [28] [29]

Efecto potencial del estrés psicológico [ editar ]

Los metanálisis encontraron que el aumento del estrés psicológico percibido se asoció con una pequeña disminución en la longitud de los telómeros, pero que estas asociaciones no atenúan una asociación significativa cuando se tiene en cuenta el sesgo de publicación . La literatura sobre los telómeros como biomarcadores integradores de la exposición al estrés y la adversidad está dominada por estudios transversales y correlacionales, lo que hace que la interpretación causal sea problemática. [25] [30] Una revisión de 2020 argumentó que la relación entre el estrés psicosocial y la longitud de los telómeros parece más fuerte para el estrés experimentado en el útero o en la vida temprana. [31]

Alargamiento [ editar ]

La célula promedio se dividirá entre 50 y 70 veces antes de la muerte celular. A medida que la célula se divide, los telómeros del extremo del cromosoma se hacen más pequeños. El límite de Hayflick es el límite teórico del número de veces que una célula puede dividirse hasta que el telómero se vuelve tan corto que se inhibe la división y la célula entra en senescencia.

El fenómeno de la división celular limitada fue observado por primera vez por Leonard Hayflick , y ahora se lo conoce como el límite de Hayflick . [32] [33] Posteriormente, un grupo de científicos organizado en Geron Corporation por el fundador de Geron, Michael D. West , hizo descubrimientos significativos , que vinculó el acortamiento de los telómeros con el límite de Hayflick. [34] La clonación del componente catalítico de la telomerasa permitió experimentos para probar si la expresión de la telomerasa a niveles suficientes para prevenir el acortamiento de los telómeros era capaz de inmortalizar las células humanas. La telomerasa se demostró en una publicación de 1998 en Sciencepara ser capaz de extender la vida útil de las células, y ahora es bien reconocido como capaz de inmortalizar células somáticas humanas. [35]

Se está haciendo evidente que revertir el acortamiento de los telómeros mediante la activación temporal de la telomerasa puede ser un medio potente para retrasar el envejecimiento. La razón por la que esto prolongaría la vida humana es porque extendería el límite de Hayflick. Se han propuesto tres rutas para revertir el acortamiento de los telómeros: fármacos, terapia génica o supresión metabólica, lo que se denomina letargo / hibernación . Hasta ahora, estas ideas no se han probado en humanos, pero se ha demostrado que el acortamiento de los telómeros se invierte en la hibernación y el envejecimiento se ralentiza (Turbill, et al. 2012 y 2013) y que la hibernación prolonga la vida útil (Lyman et al. 1981) . ). También se ha demostrado que la extensión de los telómeros ha revertido con éxito algunos signos de envejecimiento en ratones de laboratorio.[36] [37] y laespecie de gusano nematodo Caenorhabditis elegans . [38] Se ha planteado la hipótesis de que los telómeros más largos y especialmente la activación de la telomerasa podrían causar un aumento del cáncer (por ejemplo, Weinstein y Ciszek, 2002 [39] ). Sin embargo, los telómeros más largos también podrían proteger contra el cáncer, porque los telómeros cortos están asociados con el cáncer. También se ha sugerido que los telómeros más largos podrían causar un mayor consumo de energía. [21]

Las técnicas para extender los telómeros podrían ser útiles para la ingeniería de tejidos , porque podrían permitir el cultivo de células de mamíferos sanas y no cancerosas en cantidades lo suficientemente grandes como para ser materiales de ingeniería para reparaciones biomédicas.

Dos estudios sobre aves marinas longevas demuestran que el papel de los telómeros está lejos de entenderse. En 2003, los científicos observaron que los telómeros del petrel de Leach ( Oceanodroma leucorhoa ) parecen alargarse con la edad cronológica, la primera instancia observada de tal comportamiento de los telómeros. [40] En 2006, Juola et al. [41] informó que en otra especie de aves marinas longevas y no relacionadas, la gran fragata ( Fregata minor), la longitud de los telómeros disminuyó hasta al menos c. 40 años de edad (es decir, probablemente durante toda la vida), pero la velocidad de disminución disminuyó enormemente con el aumento de la edad, y las tasas de disminución de la longitud de los telómeros variaron fuertemente entre aves individuales. Llegaron a la conclusión de que en esta especie (y probablemente en las fragatas y sus parientes en general), la longitud de los telómeros no podía usarse para determinar suficientemente bien la edad de un ave. Por lo tanto, parece que hay mucha más variación en el comportamiento de la longitud de los telómeros de lo que se creía inicialmente.

Además, Gomes et al. encontraron, en un estudio de la biología comparativa de los telómeros de mamíferos, que la longitud de los telómeros de diferentes especies de mamíferos se correlaciona inversamente, en lugar de directamente, con la vida útil, y concluyeron que la contribución de la longitud de los telómeros a la vida útil sigue siendo controvertida. [42] Harris y col. encontraron poca evidencia de que, en humanos, la longitud de los telómeros sea un biomarcador significativo del envejecimiento normal con respecto a importantes capacidades cognitivas y físicas. [43] Gilley y Blackburn probaron si la senescencia celular en el paramecio es causada por el acortamiento de los telómeros y encontraron que los telómeros no se acortan durante la senescencia. [44]

Secuencias [ editar ]

Las secuencias de nucleótidos de telómeros conocidas y actualizadas se enumeran en el sitio web de Telomerase Database .

Algunas secuencias de nucleótidos de telómeros conocidas
GrupoOrganismoRepetición telomérica (5 'a 3' hacia el final)
VertebradosHumano , ratón , XenopusTTAGGG
Hongos filamentososNeurospora crassaTTAGGG
Moldes de limoPhysarum , DidimioTTAGGG
DictyosteliumAG (1-8)
kinetoplastid protozoosTrypanosoma , CrithidiaTTAGGG
ciliadas protozoosTetrahymena , glaucomaTTGGGG
ParamecioTTGGG (T / G)
Oxytricha , Estiloniquia , EuplotesTTTTGGGG
apicomplejo protozoosPlasmodiumTTAGGG (T / C)
Plantas superioresArabidopsis thalianaTTTAGGG
Cestrum elegansTTTTTTAGGG [45]
AlliumCTCGGTTATGGG [46]
Alga verdeClamidiaTTTTAGGG
InsectosBombyx moriTTAGG
Lombrices intestinaleslombriz intestinalTTAGGC
Levaduras de fisiónSchizosaccharomyces pombeTTAC (A) (C) G (1-8)
Levaduras en ciernesSaccharomyces cerevisiaeTGTGGGTGTGGTG (de la plantilla de ARN)
o G (2-3) (TG) (1-6) T (consenso)
Saccharomyces castelliiTCTGGGTG
Candida glabrataGGGGTCTGGGTGCTG
Candida albicansGGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
Candida tropicalisGGTGTA [C / A] GGATGTCACGATCATT
Candida maltosaGGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
Candida guillermondiiGGTGTAC
Candida pseudotropicalisGGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
Kluyveromyces lactisGGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

Investigación sobre el riesgo de enfermedad [ editar ]

Los telómeros son fundamentales para mantener la integridad genómica y pueden ser factores de enfermedades relacionadas con la edad. [47] Los estudios de laboratorio muestran que la disfunción o el acortamiento de los telómeros se adquiere comúnmente debido al proceso de envejecimiento celular y desarrollo de tumores. [47] [48] Los telómeros cortos pueden provocar inestabilidad genómica, pérdida de cromosomas y la formación de translocaciones no recíprocas; y los telómeros en las células tumorales y sus lesiones precursoras son significativamente más cortos que el tejido normal circundante. [49] [50]

Los estudios de observación han encontrado telómeros acortados en muchos tipos de cánceres experimentales. [51] Además, se ha descubierto que las personas con cáncer poseen telómeros leucocitarios más cortos que los controles sanos. [52] Metanálisis recientes sugieren un aumento de 1.4 a 3.0 veces en el riesgo de cáncer para aquellos con los telómeros más cortos en comparación con los más largos. [53] [54] Sin embargo, el aumento del riesgo varía según la edad, el sexo, el tipo de tumor y las diferencias en los factores del estilo de vida. [51]

Medida [ editar ]

Actualmente se emplean varias técnicas para evaluar la longitud media de los telómeros en células eucariotas. Un método es la transferencia Southern del Fragmento de Restricción Terminal (TRF). [55] [56] Un ensayo de PCR en tiempo real para medir la longitud de los telómeros implica determinar la proporción de telómero a gen de copia única (T / S), que se demuestra que es proporcional a la longitud promedio de los telómeros en una célula. [57]

También se han desarrollado herramientas para estimar la longitud de los telómeros a partir de experimentos de secuenciación del genoma completo (WGS). Entre estos se encuentran TelSeq, [58] telomereCat [59] y telomereHunter. [60] La estimación de la longitud de WGS normalmente funciona diferenciando las lecturas de secuenciación de los telómeros y luego infiriendo la longitud del telómero que produjo ese número de lecturas. Se ha demostrado que estos métodos se correlacionan con métodos de estimación preexistentes, como PCR y TRF. Flow-FISH se utiliza para cuantificar la longitud de los telómeros en los glóbulos blancos humanos. Un método semiautomático para medir la longitud media de los telómeros con Flow FISH se publicó en Nature Protocols en 2006. [61]

Si bien varias empresas ofrecen servicios de medición de la longitud de los telómeros, se ha cuestionado la utilidad de estas mediciones para un uso clínico o personal generalizado. [62] [63] La ganadora del Premio Nobel Elizabeth Blackburn , cofundadora de una empresa, promovió la utilidad clínica de las medidas de longitud de los telómeros. [64]

En ectotermos [ editar ]

La mayor parte de las investigaciones sobre la longitud y la regulación de los telómeros, y su relación con el cáncer y el envejecimiento, se han realizado en mamíferos, especialmente humanos, que tienen poca o ninguna producción de telomerasa somática. Los ectotermos son significativamente más propensos que los endotermos a tener variación en la expresión de la telomerasa somática. Por ejemplo, en muchos peces, la telomerasa se encuentra en todo el cuerpo (y asociada con esto, la longitud de los telómeros es aproximadamente la misma en todo su tejido). Los estudios sobre ectotermos y otros organismos no mamíferos muestran que no existe un modelo universal único de erosión de los telómeros; más bien, existe una amplia variación en las dinámicas relevantes a través de Metazoa, e incluso dentro de grupos taxonómicos más pequeños, estos patrones parecen diversos. Debido a las diferentes líneas de tiempo de reproducción de algunos ectotermos, la selección de enfermedades es relevante para una fracción mucho mayor de la vida de estas criaturas que para los mamíferos, por lo que la longitud de los telómeros en la vida temprana y tardía y sus posibles vínculos con el cáncer parecen especialmente importante en estas especies desde el punto de vista de la teoría de la historia de la vida . [sesenta y cinco]

Ver también [ editar ]

  • Reloj biológico
  • Reloj epigenético
  • Centrómero
  • Teoría del envejecimiento del daño al ADN
  • Inmortalidad
  • Vida útil máxima
  • Rejuvenecimiento (envejecimiento)
  • Senescencia , envejecimiento biológico
  • Tanquirrasa
  • Proteína de unión a telómeros
  • Cuarteto G
  • Hipótesis de la cadena de ADN inmortal

Notas [ editar ]

  1. ^ Durante la replicación, están involucradas múltiples ADN polimerasas.

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Telómeros y telomerasa: los medios hasta el final Conferencia Nobel de Elizabeth Blackburn , que incluye una referencia al impacto del estrés y el pesimismo en la longitud de los telómeros
  • La telomerasa y las consecuencias de la disfunción de los telómeros Conferencia Nobel de Carol Greider
  • El ADN termina: solo el comienzo de la conferencia Nobel de Jack Szostak