Las talasemias son trastornos sanguíneos hereditarios caracterizados por una disminución de la producción de hemoglobina . [7] Los síntomas dependen del tipo y pueden variar de ninguno a graves. [1] A menudo hay anemia de leve a grave (niveles bajos de glóbulos rojos o hemoglobina). [1] La anemia puede provocar una sensación de cansancio y piel pálida . [1] También puede haber problemas óseos, agrandamiento del bazo , piel amarillenta y orina oscura. [1] Los niños pueden tener un crecimiento lento. [1]
Talasemia | |
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Otros nombres | Talasemia, anemia mediterránea |
Frotis de sangre periférica de una persona con talasemia Delta Beta | |
Pronunciación |
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Especialidad | Hematología |
Síntomas | Sensación de cansancio , piel pálida , bazo agrandado , piel amarillenta , orina oscura [1] |
Causas | Genético ( autosómico recesivo ) [2] |
Método de diagnóstico | Análisis de sangre, pruebas genéticas [3] |
Tratamiento | Transfusiones de sangre , quelación de hierro , ácido fólico [4] |
Frecuencia | 280 millones (2015) [5] |
Fallecidos | 16.800 (2015) [6] |
Las talasemias son trastornos genéticos heredados de los padres de una persona. [2] Hay dos tipos principales, alfa talasemia y beta talasemia . [7] La gravedad de la alfa y beta talasemia depende de cuántos de los cuatro genes de la alfa globina o dos genes de la beta globina falten. [2] El diagnóstico generalmente se realiza mediante análisis de sangre que incluyen un hemograma completo , pruebas especiales de hemoglobina y pruebas genéticas. [3] El diagnóstico puede ocurrir antes del nacimiento mediante pruebas prenatales . [8]
El tratamiento depende del tipo y la gravedad. [4] El tratamiento para las personas con enfermedades más graves a menudo incluye transfusiones de sangre periódicas , quelación de hierro y ácido fólico . [4] La quelación del hierro se puede realizar con deferoxamina , deferasirox o deferiprona . [4] [9] Ocasionalmente, un trasplante de médula ósea puede ser una opción. [4] Las complicaciones pueden incluir la sobrecarga de hierro de las transfusiones con la consiguiente enfermedad cardíaca o hepática , infecciones y osteoporosis . [1] Si el bazo se agranda demasiado, es posible que se requiera una extirpación quirúrgica . [1] Los pacientes con talasemia que no responden bien a las transfusiones de sangre pueden tomar hidroxiurea o talidomida y, a veces, una combinación de ambas. [10] La hidroxiurea es el único fármaco aprobado por la FDA para la talasemia. Los pacientes que tomaron 10 mg / kg de hidroxiurea todos los días durante un año tuvieron niveles de hemoglobina significativamente más altos y fue un tratamiento bien tolerado para los pacientes que no respondieron bien a las transfusiones de sangre. [11] Otro inductor de hemoglobina incluye la talidomida, aunque no se ha probado en un entorno clínico. La combinación de talidomida e hidroxiurea dio como resultado un aumento significativo de los niveles de hemoglobina en pacientes dependientes y no dependientes de transfusiones [12]
A partir de 2015, la talasemia se presenta en aproximadamente 280 millones de personas, y aproximadamente 439,000 tienen una enfermedad grave. [13] Es más común entre personas de ascendencia italiana, griega, turca, del Medio Oriente , del sur de Asia y africana. [7] Los hombres y las mujeres tienen tasas similares de enfermedad. [14] Resultó en 16.800 muertes en 2015, por debajo de las 36.000 muertes en 1990. [6] [15] Aquellos que tienen grados menores de talasemia, similares a los que tienen el rasgo de células falciformes , tienen cierta protección contra la malaria , lo que explica por qué son más comunes en las regiones del mundo donde existe la malaria. [dieciséis]
Signos y síntomas
- Sobrecarga de hierro : las personas con talasemia pueden tener una sobrecarga de hierro en sus cuerpos, ya sea por la enfermedad en sí o por transfusiones de sangre frecuentes. Demasiado hierro puede dañar el corazón, el hígado y el sistema endocrino , que incluye glándulas que producen hormonas que regulan los procesos en todo el cuerpo. El daño se caracteriza por depósitos excesivos de hierro. Sin una terapia adecuada de quelación del hierro, casi todos los pacientes con beta-talasemia acumulan niveles de hierro potencialmente mortales. [17]
- Infección: las personas con talasemia tienen un mayor riesgo de infección. Esto es especialmente cierto si se ha extirpado el bazo. [18]
- Deformidades óseas: la talasemia puede hacer que la médula ósea se expanda, lo que hace que los huesos se ensanchen. Esto puede resultar en una estructura ósea anormal, especialmente en la cara y el cráneo. La expansión de la médula ósea también hace que los huesos sean delgados y quebradizos, lo que aumenta el riesgo de fracturas. [19]
- Bazo agrandado : el bazo ayuda a combatir las infecciones y filtra el material no deseado, como las células sanguíneas viejas o dañadas. La talasemia suele ir acompañada de la destrucción de una gran cantidad de glóbulos rojos y la tarea de eliminar estas células hace que el bazo se agrande. La esplenomegalia puede empeorar la anemia y puede reducir la vida de los glóbulos rojos transfundidos. El agrandamiento severo del bazo puede requerir su extirpación. [20]
- Tasas de crecimiento más lentas: la anemia puede hacer que el crecimiento de un niño se ralentice. La pubertad también puede retrasarse en niños con talasemia. [21]
- Problemas cardíacos: las enfermedades, como la insuficiencia cardíaca congestiva y los ritmos cardíacos anormales, pueden estar asociadas con la talasemia grave. [22]
Causa
Tanto las talasemias α como las β se heredan a menudo de forma autosómica recesiva . Se han notificado casos de α- y β-talasemias de herencia dominante , el primero de los cuales fue en una familia irlandesa con dos deleciones de 4 y 11 pb en el exón 3 interrumpidas por una inserción de 5 pb en el gen de la β-globina. Para las formas autosómicas recesivas de la enfermedad, ambos padres deben ser portadores para que el niño se vea afectado. Si ambos padres tienen un rasgo de hemoglobinopatía, el riesgo es del 25% por cada embarazo de un niño afectado.
Evolución
Tener una única variante genética para la talasemia puede proteger contra la malaria y, por lo tanto, puede ser una ventaja. [23]
Las personas diagnosticadas con β-talasemia heterocigótica (portadora) tienen cierta protección contra la enfermedad coronaria . [24]
Fisiopatología
Normalmente, la mayor parte de la hemoglobina adulta ( HbA ) está compuesta por cuatro cadenas de proteínas, dos cadenas de globina α y dos β dispuestas en un heterotetrámero . En la talasemia, los pacientes tienen defectos en la cadena de globina α o β, lo que provoca la producción de glóbulos rojos anormales (en la enfermedad de células falciformes , que es una hemoglobinopatía y no una talasemia adecuada, la mutación es específica de la β-globina).
Las talasemias se clasifican según la cadena de la molécula de hemoglobina afectada. En las α-talasemias , la producción de la cadena de α-globina se ve afectada, mientras que en la β-talasemia , la producción de la cadena de β-globina se ve afectada.
Las cadenas de β-globina están codificadas por un solo gen en el cromosoma 11 ; Las cadenas de α-globina están codificadas por dos genes estrechamente ligados en el cromosoma 16 . [25] Por lo tanto, en una persona normal con dos copias de cada cromosoma, dos loci codifican la cadena β y cuatro loci codifican la cadena α. La eliminación de uno de los loci α tiene una alta prevalencia en personas de ascendencia africana o asiática, lo que las hace más propensas a desarrollar α-talasemia . Las β-talasemias no solo son comunes en africanos , sino también en griegos , turcos e italianos .
Alfa-talasemias
Las α-talasemias involucran los genes HBA1 [26] y HBA2 , [27] heredados de forma mendeliana recesiva . Existen dos loci de genes y, por lo tanto, cuatro alelos. Existen dos loci genéticos para la α-globina, por lo que hay cuatro alelos en las células diploides. Dos alelos son maternos y dos alelos son de origen paterno. La gravedad de las α-talasemias se correlaciona con el número de α-globina afectadas; alelos: cuanto mayores, más graves serán las manifestaciones de la enfermedad. [28] Las alfa-talasemias dan como resultado una disminución de la producción de alfa-globina; por lo tanto, se producen menos cadenas de alfa-globina, lo que resulta en un exceso de cadenas β en adultos y un exceso de cadenas γ en recién nacidos. El exceso de cadenas β forma tetrámeros inestables (llamados hemoglobina H o HbH de 4 cadenas beta), que tienen curvas de disociación de oxígeno anormales. Las alfa talasemias a menudo se encuentran en personas del sudeste asiático, Oriente Medio, China y en personas de ascendencia africana. [29]
# de alelos faltantes | Tipos de alfa talasemia [28] | Síntomas |
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1 | Portador silencioso | Sin síntomas |
2 | Rasgo de alfa talasemia | Anemia menor |
3 | Enfermedad de la hemoglobina H | Anemia leve a moderada; puede llevar una vida normal |
4 | Hidropesía fetal | La muerte fetal suele ocurrir al nacer. |
Beta-talasemia
Las beta talasemias se deben a mutaciones en el gen HBB en el cromosoma 11, [30] también heredadas de forma autosómica recesiva. La gravedad de la enfermedad depende de la naturaleza de la mutación y de la presencia de mutaciones en uno o ambos alelos.
Los alelos mutados se denominan β + cuando se conserva la función parcial (o la proteína tiene una función reducida o funciona normalmente pero se produce en cantidad reducida) o β o , cuando no se produce ninguna proteína funcional.
La situación de ambos alelos determina el cuadro clínico:
- La β talasemia mayor ( anemia mediterránea o anemia de Cooley ) es causada por un genotipo β o / β o . No se producen cadenas β funcionales y, por tanto, no se puede ensamblar hemoglobina A. Ésta es la forma más grave de β-talasemia;
- La β-talasemia intermedia es causada por un genotipo β + / β o o β + / β + . De esta forma, se produce algo de hemoglobina A;
- La β talasemia menor es causada por un genotipo β / β o o β / β + . Sólo uno de los dos alelos de la globina β contiene una mutación, por lo que la producción de la cadena β no se ve gravemente comprometida y los pacientes pueden estar relativamente asintomáticos.
La beta talasemia ocurre con mayor frecuencia en personas de origen mediterráneo. En menor medida, los chinos, otros asiáticos y afroamericanos pueden verse afectados. [29]
Delta-talasemia
Además de las cadenas alfa y beta presentes en la hemoglobina, aproximadamente el 3% de la hemoglobina adulta está formada por cadenas alfa y delta. Al igual que con la beta talasemia, pueden ocurrir mutaciones que afectan la capacidad de este gen para producir cadenas delta. [ cita requerida ]
Hemoglobinopatías combinadas
La talasemia puede coexistir con otras hemoglobinopatías . Los más comunes son:
- Hemoglobina E / talasemia: común en Camboya , Tailandia y partes de la India , es clínicamente similar a la β talasemia mayor o talasemia intermedia. [ cita requerida ]
- Hemoglobina S / talasemia: común en poblaciones africanas y mediterráneas , es clínicamente similar a la anemia de células falciformes , con la característica adicional de esplenomegalia . [ cita requerida ]
- Hemoglobina C / talasemia: común en poblaciones mediterráneas y africanas , la hemoglobina C / β o talasemia causa una anemia hemolítica moderadamente severa con esplenomegalia; La talasemia hemoglobina C / β + produce una enfermedad más leve. [ cita requerida ]
- Hemoglobina D / talasemia: común en el noroeste de India y Pakistán ( región de Punjab ). [31]
Diagnóstico
La talasemia se puede diagnosticar mediante un hemograma completo , electroforesis de hemoglobina y pruebas de ADN. [32] La electroforesis de hemoglobina no está ampliamente disponible en los países en desarrollo, por lo que el índice de mentzer también se puede utilizar para el diagnóstico de talasemia. Aunque no es una prueba de diagnóstico, puede dar una idea clara sobre la posibilidad de talasemia. El índice de Mentzer se puede calcular a partir del informe de hemograma completo. Las calculadoras de índice Mentzer también se pueden utilizar para este propósito. [33]
Prevención
El Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomienda que todas las personas que estén pensando en quedar embarazadas se hagan una prueba para ver si tienen talasemia. [34] Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que portan un rasgo de talasemia.
Existe una política de detección en Chipre para reducir la tasa de talasemia, que, desde la implementación del programa en la década de 1970 (que también incluye la detección prenatal y el aborto), ha reducido el número de niños nacidos con la enfermedad de uno de cada 158 nacimientos a casi cero. [35] Grecia también tiene un programa de detección para identificar a las personas portadoras. [36]
En Irán, como prueba de detección prematrimonial, primero se verifican los índices de glóbulos rojos del hombre. Si tiene microcitosis ( hemoglobina media de células <27 pg o volumen medio de glóbulos rojos <80 fl), se realiza la prueba a la mujer. Cuando ambos son microcíticos, se miden sus concentraciones de hemoglobina A2 . Si ambos tienen una concentración superior al 3,5% (diagnóstico de rasgo de talasemia), se los deriva al puesto de salud designado local para recibir asesoramiento genético . [37]
Tanto el gobierno como las organizaciones no gubernamentales están organizando campañas de sensibilización a gran escala en la India [38] a favor del cribado prematrimonial voluntario para detectar portadores de talasemia y se desaconseja firmemente el matrimonio entre ambos portadores.
Gestión
Talasemia leve: las personas con rasgos de talasemia no requieren atención médica o de seguimiento después de que se realiza el diagnóstico inicial. [39] Se debe advertir a las personas con el rasgo de β-talasemia que su afección puede diagnosticarse erróneamente como la anemia ferropénica más común . Deben evitar el uso rutinario de suplementos de hierro ; Sin embargo, la deficiencia de hierro puede desarrollarse durante el embarazo o por hemorragia crónica. [40] El asesoramiento está indicado en todas las personas con trastornos genéticos, especialmente cuando la familia está en riesgo de una forma grave de enfermedad que puede prevenirse. [41]
Anemia
Las personas con talasemia grave requieren tratamiento médico. Un régimen de transfusión de sangre fue la primera medida eficaz para prolongar la vida. [39]
Terapia con hormona de crecimiento
Existe alguna evidencia de que la terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento puede ayudar a aumentar la velocidad a la que los niños con talasemia crecen más. [42]
Sobrecarga de hierro
Varias transfusiones de sangre pueden provocar una sobrecarga de hierro. La sobrecarga de hierro relacionada con la talasemia puede tratarse mediante terapia de quelación con los medicamentos deferoxamina , deferiprona o deferasirox . [43] Estos tratamientos han mejorado la esperanza de vida de las personas con talasemia mayor. [43]
La deferoxamina solo es eficaz mediante inyecciones diarias, lo que dificulta su uso a largo plazo. Tiene la ventaja de ser una seguridad económica y decente a largo plazo. Los efectos adversos son reacciones cutáneas primarias alrededor del lugar de la inyección y pérdida de audición . [43]
Deferasirox tiene el beneficio de ser un medicamento oral. Los efectos secundarios comunes incluyen: náuseas, vómitos y diarrea. Sin embargo, no es eficaz en todas las personas y probablemente no sea adecuado para personas con problemas cardíacos importantes relacionados con la sobrecarga de hierro. El costo también es significativo. [43]
La deferiprona es un medicamento que se administra por vía oral. Las náuseas, los vómitos y la diarrea son relativamente comunes con su uso. [43] Está disponible tanto en Europa como en Estados Unidos. [43] [44] Parece ser el agente más eficaz cuando el corazón está significativamente afectado. [43]
No hay evidencia de un ensayo controlado aleatorio que respalde la administración de suplementos de zinc en la talasemia. [45]
Trasplante de médula ósea
El trasplante de médula ósea puede ofrecer la posibilidad de cura en los jóvenes que tienen un donante compatible con HLA . [46] Las tasas de éxito han estado en el rango de 80 a 90%. [46] La mortalidad por el procedimiento es de aproximadamente el 3%. [47] No hay ensayos controlados aleatorios que hayan probado la seguridad y eficacia del trasplante de médula ósea de un donante no idéntico en personas con β-talasemia que dependen de la transfusión de sangre. [48]
Las enfermedades de injerto contra huésped (EICH) son un efecto secundario importante del trasplante de médula ósea. Se necesitan más investigaciones para evaluar si las células estromales mesenquimales se pueden utilizar como profilaxis o tratamiento para la EICH. [49]
Si la persona no tiene un donante compatible con HLA compatible, se puede utilizar otro método llamado trasplante de médula ósea (TMO) de madre haploidéntica a su hijo (donante no compatible). En un estudio de 31 personas, la tasa de supervivencia sin talasemia del 70%, el rechazo del 23% y la mortalidad del 7%. Los mejores resultados se obtienen con personas muy jóvenes. [50]
Epidemiología
La forma beta de talasemia es particularmente frecuente entre los pueblos mediterráneos , y esta asociación geográfica es responsable de su nombre original. [51] La talasemia provocó 25.000 muertes en 2013, frente a 36.000 muertes en 1990. [15]
En Europa, las concentraciones más altas de la enfermedad se encuentran en Grecia , las regiones costeras de Turquía (particularmente la región del Egeo como Izmir , Balikesir , Aydin , Mugla y la región mediterránea como Antalya , Adana , Mersin ), en partes de Italia . particularmente el sur de Italia y el valle bajo del Po. Las principales islas del Mediterráneo (excepto las Baleares ) como Sicilia , Cerdeña , Malta , Córcega , Chipre y Creta se ven muy afectadas en particular. Otras personas mediterráneas, así como las que se encuentran en las cercanías del Mediterráneo, también tienen altas tasas de talasemia, incluidas las personas de Asia occidental y África del Norte . Lejos del Mediterráneo, los sudasiáticos también se ven afectados, y la mayor concentración mundial de transportistas (16-18% de la población) se encuentra en las Maldivas . [52]
Hoy en día, se encuentra en poblaciones que viven en África, las Américas y en la gente Tharu en la región de Terai de Nepal e India . [53] Se cree que representa una cantidad mucho menor de enfermedades y muertes por malaria, [54] lo que explica la capacidad histórica de Tharus para sobrevivir en áreas con una fuerte infestación de malaria, donde otros no pudieron. Las talasemias se asocian particularmente con personas de origen mediterráneo, árabes (especialmente palestinos y personas de ascendencia palestina) y asiáticos. [55] Maldivas tiene la mayor incidencia de talasemia en el mundo con una tasa de portadores del 18% de la población. La prevalencia estimada es del 16% en las personas de Chipre , del 1% [56] en Tailandia y del 3 al 8% en las poblaciones de Bangladesh , China , India , Malasia y Pakistán . Las talasemias también ocurren en descendientes de personas de países mediterráneos (por ejemplo, Grecia, Italia, España y otros), en América Latina .
Las estimaciones sugieren que aproximadamente el 1,5% de la población mundial (80 a 90 millones de personas) son portadores de β-talasemia. [57] Sin embargo, faltan datos exactos sobre las tasas de portadores en muchas poblaciones, particularmente en las áreas en desarrollo del mundo que se sabe o se espera que estén muy afectadas. [58] [59] Debido a la prevalencia de la enfermedad en países con poco conocimiento sobre la talasemia, el acceso al tratamiento y diagnóstico adecuados puede resultar difícil. [60] Si bien existen algunas instalaciones de diagnóstico y tratamiento en los países en desarrollo, en la mayoría de los casos estos no son proporcionados por los servicios gubernamentales y están disponibles solo para los pacientes que pueden pagarlos. En general, las poblaciones más pobres solo tienen acceso a instalaciones de diagnóstico limitadas junto con transfusiones de sangre. En algunos países en desarrollo, prácticamente no existen instalaciones para el diagnóstico o el tratamiento de la talasemia. [60]
Etimología y sinónimo
La palabra talasemia ( / θ æ l ɪ s i m i ə / ) deriva del griego Thalassa (θάλασσα), "mar", [61] y Nueva América -emia (del griego compuesto madre - aimia (-αιμία) , de haima (αἷμα), "sangre"). [62] Se acuñó porque la condición llamada "anemia mediterránea" se describió por primera vez en personas de etnias mediterráneas . La "anemia mediterránea" pasó a llamarse talasemia mayor una vez que se comprendió mejor la genética. La palabra talasemia se utilizó por primera vez en 1932. [51] : 877 [63]
sociedad y Cultura
En 2008, en España, se implantó selectivamente un bebé para curar la talasemia de su hermano . El niño nació de un embrión examinado para estar libre de la enfermedad antes de la implantación con fertilización in vitro . El suministro de sangre del cordón umbilical inmunológicamente compatible del bebé se guardó para trasplantarlo a su hermano. El trasplante se consideró exitoso. [64] En 2009, un grupo de médicos y especialistas en Chennai y Coimbatore registró el tratamiento exitoso de la talasemia en un niño utilizando la sangre del cordón umbilical de un hermano no afectado. [sesenta y cinco]
Investigar
Terapia de genes
Se está estudiando la terapia genética para la talasemia. [66] El procedimiento implica recolectar células madre hematopoyéticas (HSC) de la sangre de la persona afectada. Luego, a las HSC se les agrega un gen de beta-globina usando un vector lentiviral . Después de destruir la médula ósea de la persona afectada con una dosis de quimioterapia (un régimen de acondicionamiento mieloablativo), las células madre hematopoyéticas alteradas se vuelven a infundir en la persona afectada, donde se injertan en la médula ósea donde proliferan. Esto potencialmente da como resultado un aumento progresivo de la síntesis de hemoglobina A2 en todos los glóbulos rojos en desarrollo subsiguiente, con la resolución resultante de la anemia. [67]
Si bien una persona con beta talasemia ya no ha requerido transfusiones de sangre después del tratamiento dentro de un ensayo de investigación, no es un tratamiento aprobado a partir de 2018. [66] [68]
Inducción de HbF
La inducción de HbF es un intento de reactivar la transcripción del gen de la globina fetal. [69] Los esfuerzos implican intentar alterar el promotor del gen de la globina fetal . [69]
Referencias
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enlaces externos
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Recursos externos |
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- Talasemia en Curlie
- Aprendiendo sobre la talasemia publicado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.