La bóveda o ribonucleoproteína citoplasmática de bóveda es un orgánulo eucariota cuya función aún no se comprende completamente. Descubiertas y aisladas por Nancy Kedersha y Leonard Rome en 1986, [2] las bóvedas son orgánulos citoplasmáticos que, cuando se tiñen negativamente y se ven con un microscopio electrónico, se asemejan a los arcos del techo abovedado de una catedral, con una simetría de 39 veces (O D39d) . [1] Están presentes en muchos tipos de células eucariotas y parecen estar muy conservadas entre los eucariotas . [3]
Partícula de bóveda | ||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Bóveda | |||||||||
Pfam | PF01505 | |||||||||
InterPro | IPR002499 | |||||||||
PROSITE | PDOC51224 | |||||||||
|
Morfología
Las bóvedas son partículas grandes de ribonucleoproteína . Aproximadamente 3 veces el tamaño de un ribosoma y con un peso aproximado de 13 M Da , se encuentran en la mayoría de las células eucariotas y en todos los eucariotas superiores. Miden 34 nm por 60 nm de una tinción negativa , 26 nm por 49 nm de microscopía crioelectrónica y 35 nm por 59 nm de STEM . [4] Las bóvedas consisten principalmente en proteínas , lo que dificulta la tinción con técnicas convencionales. La estructura de la proteína consiste en una capa externa compuesta por 78 copias de la proteína de la bóveda principal (MVP) de ~ 100 KDa . En el interior hay dos proteínas de bóveda asociadas, TEP1 y VPARP. TEP1, también conocida como la proteína asociada a la telomerasa 1, [5] es de 290 KDa y VPARP (también conocida como PARP4) está relacionada con la polimerasa de poli (ADP-ribosa) (PARP) y es de 193 KDa. [6] Las bóvedas de eucariotas superiores también contienen uno o varios ARN de bóveda pequeña (ARNv, también conocidos como vtRNA) de 86-141 bases en su interior. [7]
Función
A pesar de no estar completamente aclarado, las bóvedas se han asociado con los complejos de poros nucleares y su forma octogonal parece apoyar esto. [8] [9] Las bóvedas han estado implicadas en una amplia gama de funciones celulares, incluido el transporte citoplasmático nuclear, la localización del ARNm, la resistencia a los fármacos, la señalización celular, el ensamblaje de poros nucleares y la inmunidad innata. [10] Las tres proteínas de la bóveda (MVP, VPARP y TEP1) han sido eliminadas individualmente y en combinación (VPARP y TEP1) en ratones. [11] [12] [13] Todos los ratones knock-out son viables y no se han observado alteraciones fenotípicas importantes. Dictyostelium codifica tres MVP diferentes, dos de los cuales han sido eliminados individualmente y en combinación. [14] El único fenotipo visto en el doble knockout de Dictyostelium fue el retraso del crecimiento bajo estrés nutricional. [15] Si las bóvedas están involucradas en funciones celulares esenciales, parece probable que existan sistemas redundantes que puedan mejorar su pérdida.
Asociación con el cáncer
A fines de la década de 1990, los investigadores encontraron que las bóvedas (especialmente el MVP) estaban sobreexpresadas en pacientes con cáncer a los que se les diagnosticó resistencia a múltiples fármacos , es decir, la resistencia contra muchos tratamientos de quimioterapia . [16] Aunque esto no prueba que un mayor número de bóvedas haya conducido a la resistencia a los medicamentos, sí insinúa algún tipo de implicación. Esto tiene potencial para descubrir los mecanismos detrás de la resistencia a los medicamentos en las células tumorales y mejorar los medicamentos contra el cáncer. [14]
Conservación evolutiva
Se han identificado bóvedas en mamíferos , anfibios , aves y Dictyostelium discoideum . [3] El modelo Vault utilizado por la base de datos Pfam identifica homólogos en Paramecium tetraurelia , Kinetoplastida , muchos vertebrados , un cnidario ( anémona de mar estrella ), moluscos , Trichoplax adhaerens , gusanos planos , Echinococcus granulosus y Choanoflagellate . [17]
Aunque se han observado bóvedas en muchas especies eucariotas, algunas especies no parecen tener la ribonucleoproteína. Estos incluyen: [18]
- Arabidopsis thaliana: una pequeña planta con flores relacionada con el repollo y la mostaza.
- Caenorhabditis elegans: un nematodo de vida libre que vive en el suelo.
- Drosophila melanogaster: un insecto de dos alas también conocido como mosca de la fruta.
- Saccharomyces cerevisiae: una especie de levadura.
Estas cuatro especies son organismos modelo para plantas, nematodos, genética animal y hongos, respectivamente. A pesar de estas excepciones, el alto grado de similitud de las bóvedas en los organismos que las tienen implica algún tipo de importancia evolutiva. [3]
Ingeniería de bóveda
El laboratorio de Roma en UCLA ha colaborado con varios grupos para utilizar el sistema de baculovirus para producir grandes cantidades de bóvedas. Cuando la proteína de la bóveda principal (MVP) se expresa en células de insectos, las partículas de la bóveda se ensamblan en polirribosomas en el citoplasma. [19] Mediante el uso de técnicas de genética molecular para modificar el gen que codifica la principal proteína de la bóveda, se han producido partículas de la bóveda con péptidos químicamente activos unidos a su secuencia. Estas proteínas modificadas se incorporan al interior de la partícula de la bóveda sin alterar su estructura básica. Las proteínas y los péptidos también se pueden empaquetar en bóvedas mediante la unión de un dominio de empaquetamiento derivado de la proteína VPARP. [15] Se han producido una serie de partículas de bóveda modificadas para probar el concepto de que las bóvedas se pueden bioingeniería para permitir su uso en una amplia variedad de aplicaciones biológicas, incluida la administración de fármacos , sensores biológicos, administración de enzimas, liberación controlada y remediación ambiental .
Se ha empaquetado una bóveda con una quimiocina para su uso potencial para activar el sistema inmunológico para atacar el cáncer de pulmón, y este enfoque se ha sometido a ensayos de fase I. [20] [21]
Ver también
- ARN de la bóveda
- Proteína principal de la bóveda
Referencias
- ^ a b Tanaka H, Kato K, Yamashita E, Sumizawa T, Zhou Y, Yao M, Iwasaki K, Yoshimura M, Tsukihara T (enero de 2009). "La estructura de la bóveda de hígado de rata a una resolución de 3,5 angstrom". Ciencia . 323 (5912): 384–8. Código bibliográfico : 2009Sci ... 323..384T . doi : 10.1126 / science.1164975 . PMID 19150846 .
- ^ Kedersha NL, Rome LH (septiembre de 1986). "Aislamiento y caracterización de una nueva partícula de ribonucleoproteína: las grandes estructuras contienen una única especie de ARN pequeño" . The Journal of Cell Biology . 103 (3): 699–709. doi : 10.1083 / jcb.103.3.699 . PMC 2114306 . PMID 2943744 .
- ^ a b c Kedersha NL, Miquel MC, Bittner D, Rome LH (abril de 1990). "Bóvedas. II. Las estructuras de ribonucleoproteínas están altamente conservadas entre eucariotas superiores e inferiores" . The Journal of Cell Biology . 110 (4): 895–901. doi : 10.1083 / jcb.110.4.895 . PMC 2116106 . PMID 1691193 .
- ^ Kedersha NL, Heuser JE, Chugani DC, Rome LH (enero de 1991). "Bóvedas. III. Las partículas de ribonucleoproteína de la bóveda se abren en estructuras parecidas a flores con simetría octogonal" . The Journal of Cell Biology . 112 (2): 225–35. doi : 10.1083 / jcb.112.2.225 . PMC 2288824 . PMID 1988458 .
- ^ Kickhoefer VA, Stephen AG, Harrington L, Robinson MO, Rome LH (noviembre de 1999). "Las bóvedas y la telomerasa comparten una subunidad común, TEP1" . La revista de química biológica . 274 (46): 32712–7. doi : 10.1074 / jbc.274.46.32712 . PMID 10551828 .
- ^ Kickhoefer VA, Siva AC, Kedersha NL, Inman EM, Ruland C, Streuli M, Rome LH (septiembre de 1999). "La proteína de la bóveda de 193 kD, VPARP, es una nueva poli (ADP-ribosa) polimerasa" . The Journal of Cell Biology . 146 (5): 917-28. doi : 10.1083 / jcb.146.5.917 . PMC 2169495 . PMID 10477748 .
- ^ van Zon A, Mossink MH, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (septiembre de 2003). "El complejo de la bóveda". Ciencias de la vida celular y molecular . 60 (9): 1828–37. doi : 10.1007 / s00018-003-3030-y . PMID 14523546 .
- ^ Chugani DC, Roma LH, Kedersha NL (septiembre de 1993). "Evidencia de que las partículas de ribonucleoproteína de la bóveda se localizan en el complejo de poros nucleares". Revista de ciencia celular . 106 (Pt 1): 23–9. PMID 8270627 .
- ^ Unwin PN, Milligan RA (abril de 1982). "Una gran partícula asociada al perímetro del complejo de poros nucleares" . The Journal of Cell Biology . 93 (1): 63–75. doi : 10.1083 / jcb.93.1.63 . PMC 2112107 . PMID 7068761 .
- ^ Berger W, Steiner E, Grusch M, Elbling L, Micksche M (enero de 2009). "Bóvedas y la proteína de la bóveda principal: funciones novedosas en la regulación de la vía de señal y la inmunidad". Ciencias de la vida celular y molecular . 66 (1): 43–61. doi : 10.1007 / s00018-008-8364-z . PMID 18759128 .
- ^ Kickhoefer VA, Liu Y, Kong LB, Snow BE, Stewart PL, Harrington L, Rome LH (enero de 2001). "La proteína asociada a la bóveda / telomerasa TEP1 es necesaria para la estabilidad del ARN de la bóveda y su asociación con la partícula de la bóveda" . The Journal of Cell Biology . 152 (1): 157–64. doi : 10.1083 / jcb.152.1.157 . PMC 2193651 . PMID 11149928 .
- ^ Liu Y, Snow BE, Hande MP, Baerlocher G, Kickhoefer VA, Yeung D, Wakeham A, Itie A, Siderovski DP, Lansdorp PM, Robinson MO, Harrington L (noviembre de 2000). "La proteína TEP1 asociada a la telomerasa no es esencial para la actividad de la telomerasa o el mantenimiento de la longitud de los telómeros in vivo" . Biología Molecular y Celular . 20 (21): 8178–84. doi : 10.1128 / mcb.20.21.8178-8184.2000 . PMC 86427 . PMID 11027287 .
- ^ Mossink MH, van Zon A, Fränzel-Luiten E, Schoester M, Kickhoefer VA, Scheffer GL, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (diciembre de 2002). "La interrupción del gen de la proteína de la bóveda principal murina (MVP / LRP) no induce hipersensibilidad a los citostáticos". Investigación del cáncer . 62 (24): 7298-304. PMID 12499273 .
- ^ a b Kickhoefer VA, Vasu SK, Roma LH (mayo de 1996). "Las bóvedas son la respuesta, ¿cuál es la pregunta?". Tendencias en biología celular . 6 (5): 174–8. doi : 10.1016 / 0962-8924 (96) 10014-3 . PMID 15157468 .
- ^ a b Rome LH, Kickhoefer VA (febrero de 2013). "Desarrollo de la partícula de la bóveda como tecnología de plataforma". ACS Nano . 7 (2): 889–902. doi : 10.1021 / nn3052082 . PMID 23267674 .
- ^ Mossink MH, van Zon A, Scheper RJ, Sonneveld P, Wiemer EA (octubre de 2003). "Bóvedas: ¿una partícula de ribonucleoproteína involucrada en la resistencia a los medicamentos?" . Oncogén . 22 (47): 7458–67. doi : 10.1038 / sj.onc.1206947 . PMID 14576851 .
- ^ http://pfam.xfam.org/family/PF01505 Familia Pfam de repetición de proteínas principales de Vault
- ^ Rome L, Kedersha N, Chugani D (agosto de 1991). "Desbloqueo de bóvedas: orgánulos en busca de una función". Tendencias en biología celular . 1 (2–3): 47–50. doi : 10.1016 / 0962-8924 (91) 90088-Q . PMID 14731565 .
- ^ Mrazek J, Toso D, Ryazantsev S, Zhang X, Zhou ZH, Fernandez BC, Kickhoefer VA, Rome LH (noviembre de 2014). "Los polirribosomas son nanoimpresoras moleculares 3D que orquestan el ensamblaje de partículas de bóveda" . ACS Nano . 8 (11): 11552–9. doi : 10.1021 / nn504778h . PMC 4245718 . PMID 25354757 .
- ^ Sharma S, Zhu L, Srivastava MK, Harris-White M, Huang M, Lee JM, Rosen F, Lee G, Wang G, Kickhoefer V, Rome LH, Baratelli F, St John M, Reckamp K, Chul-Yang S, Hillinger S, Strieter R, Dubinett S (enero de 2013). "Terapia de quimiocinas CCL21 para el cáncer de pulmón" . Tendencias internacionales en inmunidad . 1 (1): 10–15. PMC 4175527 . PMID 25264541 .
- ^ Kar UK, Srivastava MK, Andersson A, Baratelli F, Huang M, Kickhoefer VA, Dubinett SM, Rome LH, Sharma S (mayo de 2011). "La entrega intratumoral de nanocápsulas CCL21-vault novedoso inhibe el crecimiento del cáncer de pulmón" . PLOS ONE . 6 (5): e18758. Código Bibliográfico : 2011PLoSO ... 618758K . doi : 10.1371 / journal.pone.0018758 . PMC 3086906 . PMID 21559281 .
enlaces externos
- Sitio web de Vault (UCLA)
- Vault Pharma Inc. [1]
- Vault + Ribonucleoprotein + Particles en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Página de Vault RNA en Rfam