Cicatrización de la herida

Abrasión de la mano
Días aproximados desde la lesión
0	3	17	30

La cicatrización de heridas se refiere a la sustitución por un organismo vivo de tejido destruido o dañado por tejido recién producido. ^[1]

En este artículo, que se centra en los seres humanos, la cicatrización de heridas se describe en una línea de tiempo discreta de atributos físicos (fases) que constituyen el proceso de reparación postraumático. En la piel sana, la epidermis (capa superficial) y la dermis (capa más profunda) forman una barrera protectora contra el ambiente externo. Cuando se rompe la barrera, se pone en marcha una secuencia regulada de eventos bioquímicos para reparar el daño. ^{[1] [2]} Este proceso se divide en fases predecibles: coagulación sanguínea ( hemostasia ), inflamación , crecimiento tisular ( proliferación celular ) y remodelación tisular (maduración y diferenciación celular).). La coagulación de la sangre puede considerarse parte de la etapa de inflamación en lugar de una etapa separada. ^[3]

Herida profunda en la espinilla con puntos que cicatrizan en cinco semanas.

El proceso de cicatrización de heridas no solo es complejo sino también frágil, y es susceptible de interrupción o falla que conduzca a la formación de heridas crónicas que no cicatrizan . Los factores que contribuyen a que las heridas crónicas no cicatricen son la diabetes, las enfermedades venosas o arteriales, las infecciones y las deficiencias metabólicas de la vejez. ^[4]

El cuidado de las heridas estimula y acelera la cicatrización de las heridas mediante la limpieza y la protección contra lesiones o infecciones. Dependiendo de las necesidades de cada paciente, puede variar desde los primeros auxilios más simples hasta especialidades completas de enfermería, como enfermería de heridas, ostomía y continencia y atención en centros de quemados .

Etapas

• Hemostasia (coagulación de la sangre): dentro de los primeros minutos de la lesión, las plaquetas en la sangre comienzan a adherirse al sitio lesionado. Cambian a una forma amorfa, más adecuada para la coagulación, y liberan señales químicas para promover la coagulación. Esto da como resultado la activación de la fibrina , que forma una malla y actúa como "pegamento" para unir las plaquetas entre sí. Esto produce un coágulo que sirve para tapar la ruptura del vaso sanguíneo, lo que ralentiza / previene un mayor sangrado. ^{[5] [6]}
• Inflamación: durante esta fase, las células dañadas y muertas se eliminan, junto con las bacterias y otros patógenos o desechos. Esto sucede a través del proceso de fagocitosis , donde los glóbulos blancos engullen los desechos y los destruyen. Los factores de crecimiento derivados de las plaquetas se liberan en la herida que provocan la migración y división de las células durante la fase proliferativa.
• Proliferación (crecimiento de tejido nuevo): en esta fase se produce angiogénesis , depósito de colágeno , formación de tejido de granulación , epitelización y contracción de la herida. ^[7] En la angiogénesis, las células endoteliales vasculares forman nuevos vasos sanguíneos. ^[8] En la fibroplasia y la formación de tejido de granulación, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular provisional (MEC) al excretar colágeno y fibronectina . ^[7] Al mismo tiempo, se produce la reepitelización de la epidermis, en la que las células epiteliales proliferan y "se arrastran" sobre el lecho de la herida, proporcionando cobertura para el tejido nuevo.^[9] En la contracción de la herida, los miofibroblastos disminuyen el tamaño de la herida agarrando los bordes de la herida y contrayéndose mediante un mecanismo que se asemeja al de las células del músculo liso. Cuando las funciones de las células están cerca de completarse, las células innecesarias sufren apoptosis . ^[7]
• Maduración (remodelación): durante la maduración y remodelación, el colágeno se realinea a lo largo de las líneas de tensión y las células que ya no se necesitan se eliminan mediante muerte celular programada o apoptosis .

Tiempos aproximados de las diferentes fases de cicatrización de heridas en una escala logarítmica, ^[10] con intervalos difuminados que marcan una variación sustancial, dependiendo principalmente del tamaño de la herida y las condiciones de cicatrización, pero la imagen no incluye las deficiencias importantes que causan heridas crónicas .

Momento y reepitelización

El tiempo es importante para la cicatrización de heridas. Fundamentalmente, el momento de la reepitelización de la herida puede decidir el resultado de la cicatrización. ^[11] Si la epitelización del tejido sobre un área denudada es lenta, se formará una cicatriz durante muchas semanas o meses; ^{[12] [13]} Si la epitelización de un área herida es rápida, la curación resultará en regeneración. ^[13]

Fase temprana vs celular

Una micrografía de fluorescencia de células en la curación de larvas de Drosophila después de una herida por punción. La flecha apunta a las células que se han fusionado para formar sincitios y las puntas de las flechas apuntan a las células que están orientadas hacia la herida. ^[14]

La cicatrización de heridas se divide clásicamente en hemostasia , inflamación, proliferación y remodelación. Aunque es una construcción útil, este modelo emplea una superposición considerable entre las fases individuales. Recientemente se ha descrito un modelo complementario ^[1] en el que los muchos elementos de la cicatrización de heridas se delinean más claramente. La importancia de este nuevo modelo se hace más evidente a través de su utilidad en los campos de la medicina regenerativa y la ingeniería de tejidos (consulte la sección Investigación y desarrollo a continuación). En esta construcción, el proceso de curación de heridas se divide en dos fases principales: la fase inicial y la fase celular : ^[1]

La fase temprana, que comienza inmediatamente después de la lesión cutánea, implica eventos moleculares y celulares en cascada que conducen a la hemostasia y la formación de una matriz extracelular temprana e improvisada que proporciona una estadificación estructural para la unión celular y la posterior proliferación celular.

La fase celular involucra a varios tipos de células que trabajan juntas para montar una respuesta inflamatoria, sintetizar tejido de granulación y restaurar la capa epitelial. ^{[1] Las} subdivisiones de la fase celular son:

1. Macrófagos y componentes inflamatorios (en 1 a 2 días)
2. Interacción epitelial - mesenquimal : reepitelización ( cambio de fenotipo en horas, la migración comienza el día 1 o 2)
3. Fibroblastos y miofibroblastos : alineación progresiva, producción de colágeno y contracción de la matriz (entre el día 4 y el día 14)
4. Células endoteliales y angiogénesis (comienza el día 4)
5. Matriz dérmica: elementos de fabricación (comienza el día 4, dura 2 semanas) y alteración / remodelación (comienza después de la semana 2, dura de semanas a meses, dependiendo del tamaño de la herida). ^[1]

Fase inflamatoria

Justo antes de que se inicie la fase inflamatoria, se produce la cascada de coagulación para lograr la hemostasia o detener la pérdida de sangre a través de un coágulo de fibrina. A partir de entonces, se liberan varios factores solubles (incluidas quimiocinas y citocinas) para atraer células que fagocitan desechos, bacterias y tejido dañado, además de liberar moléculas de señalización que inician la fase proliferativa de curación de heridas.

Cascada de coagulación

Artículo principal: Coagulación

Cuando el tejido se hiere por primera vez, la sangre entra en contacto con el colágeno , lo que hace que las plaquetas comiencen a secretar factores inflamatorios. ^[15] Las plaquetas también expresan glicoproteínas pegajosas en sus membranas celulares que les permiten agregarse , formando una masa. ^[7]

La fibrina y la fibronectina se entrecruzan y forman un tapón que atrapa proteínas y partículas y previene una mayor pérdida de sangre. ^[16] Este tapón de fibrina-fibronectina también es el principal soporte estructural de la herida hasta que se deposita colágeno. ^[7] Las células migratorias utilizan este tapón como matriz para arrastrarse, y las plaquetas se adhieren a él y secretan factores. ^[7] El coágulo finalmente se lisa y se reemplaza con tejido de granulación y luego con colágeno.

Las plaquetas, las células presentes en mayor número poco después de que se produce una herida, liberan mediadores en la sangre, incluidas las citocinas y los factores de crecimiento . ^[15] Los factores de crecimiento estimulan a las células a acelerar su tasa de división. Las plaquetas liberan otros factores proinflamatorios como serotonina , bradicinina , prostaglandinas , prostaciclinas , tromboxano e histamina , ^[3] que sirven para varios propósitos, incluido el aumento de la proliferación celular y la migración al área y provocando que los vasos sanguíneos se dilaten y se vuelvan porosos.. En muchos sentidos, las plaquetas extravasadas en traumatismos cumplen una función similar a la de los macrófagos tisulares y los mastocitos expuestos a firmas moleculares microbianas en la infección : se activan y secretan mediadores moleculares (aminas vasoactivas, eicosanoides y citocinas ) que inician el proceso inflamatorio .

Vasoconstricción y vasodilatación

Inmediatamente después de que se rompe un vaso sanguíneo , las membranas celulares rotas liberan factores inflamatorios como tromboxanos y prostaglandinas que hacen que el vaso tenga espasmos para prevenir la pérdida de sangre y recolectar células y factores inflamatorios en el área. ^[3] Esta vasoconstricción dura de cinco a diez minutos y es seguida por vasodilatación , un ensanchamiento de los vasos sanguíneos, que alcanza su punto máximo aproximadamente 20 minutos después de la herida. ^{[3] La} vasodilatación es el resultado final de factores liberados por las plaquetas y otras células. El principal factor implicado en la vasodilatación es la histamina . ^{[3] [15]}La histamina también hace que los vasos sanguíneos se vuelvan porosos, lo que permite que el tejido se vuelva edematoso porque las proteínas del torrente sanguíneo se filtran al espacio extravascular, lo que aumenta su carga osmolar y atrae agua hacia el área. ^{[3] El} aumento de la porosidad de los vasos sanguíneos también facilita la entrada de células inflamatorias como los leucocitos en el sitio de la herida desde el torrente sanguíneo . ^{[17] [18]}

Neutrófilos polimorfonucleares

Una hora después de la herida, los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) llegan al sitio de la herida y se convierten en las células predominantes en la herida durante los primeros dos días después de que ocurre la lesión, con números especialmente altos en el segundo día. ^[19] Son atraídos al sitio por fibronectina, factores de crecimiento y sustancias como las cininas . Los neutrófilos fagocitan los desechos y matan las bacterias liberando radicales libres en lo que se llama un ' estallido respiratorio ' . ^{[20] [21]} También limpian la herida secretando proteasas.que descomponen el tejido dañado. Los neutrófilos funcionales en el sitio de la herida solo tienen una vida útil de alrededor de 2 días, por lo que generalmente sufren apoptosis una vez que han completado sus tareas y son engullidos y degradados por los macrófagos . ^[22]

Otros leucocitos que ingresan al área incluyen las células T auxiliares , que secretan citocinas para hacer que más células T se dividan y aumenten la inflamación y mejoren la vasodilatación y la permeabilidad de los vasos. ^{[17] [23]} Las células T también aumentan la actividad de los macrófagos. ^[17]

Macrófagos

Una de las funciones de los macrófagos es fagocitar otros gastados fagocitos , ^[24] bacterias y tejido dañado, ^[19] el tejido y también Desbride dañados por la liberación de proteasas. ^[25]

Los macrófagos funcionan en la regeneración ^{[26] [27]} y son esenciales para la cicatrización de heridas. ^[19] Son estimulados por el bajo contenido de oxígeno de su entorno para producir factores que inducen y aceleran la angiogénesis ^[20] y también estimulan las células que reepitelizan la herida, crean tejido de granulación y establecen una nueva matriz extracelular . ^[28] Al secretar estos factores, los macrófagos contribuyen a impulsar el proceso de curación de heridas a la siguiente fase. Reemplazan a los PMN como células predominantes en la herida dos días después de la lesión. ^[24]

El bazo contiene la mitad de los monocitos del cuerpo en reserva, listos para ser desplegados en el tejido lesionado. ^{[29] [30]} Atraídos al sitio de la herida por factores de crecimiento liberados por plaquetas y otras células, los monocitos del torrente sanguíneo ingresan al área a través de las paredes de los vasos sanguíneos. ^{[31] La cantidad} de monocitos en la herida alcanza su punto máximo entre un día y un día y medio después de que ocurre la lesión. ^[23] Una vez que están en el sitio de la herida, los monocitos maduran y se convierten en macrófagos. Los macrófagos también secretan varios factores, como factores de crecimiento y otras citocinas, especialmente durante el tercer y cuarto días posteriores a la herida. Estos factores atraen a las células involucradas en la etapa de proliferación de curación al área. ^[15]

En la cicatrización de heridas que resultan en una reparación incompleta, se produce la contracción de la cicatriz, lo que genera diferentes gradaciones de imperfecciones estructurales, deformidades y problemas de flexibilidad. ^{[32] Los} macrófagos pueden restringir la fase de contracción. ^[27] Los científicos han informado que eliminar los macrófagos de una salamandra resultó en el fracaso de una respuesta de regeneración típica (regeneración de las extremidades), en lugar de provocar una respuesta de reparación (cicatrización). ^{[33] [34]}

Disminución de la fase inflamatoria

A medida que la inflamación disminuye, se secretan menos factores inflamatorios, los existentes se descomponen y el número de neutrófilos y macrófagos se reduce en el sitio de la herida. ^[19] Estos cambios indican que la fase inflamatoria está terminando y la fase proliferativa está en marcha. ^{[19] La} evidencia in vitro, obtenida utilizando el modelo dérmico equivalente , sugiere que la presencia de macrófagos en realidad retrasa la contracción de la herida y, por lo tanto, la desaparición de los macrófagos de la herida puede ser esencial para que ocurran las fases posteriores. ^[27]

Debido a que la inflamación juega un papel en la lucha contra la infección, la eliminación de los desechos y la inducción de la fase de proliferación, es una parte necesaria de la curación. Sin embargo, la inflamación puede provocar daños en los tejidos si dura demasiado. ^[7] Por tanto, la reducción de la inflamación suele ser un objetivo en entornos terapéuticos. La inflamación dura mientras haya restos en la herida. Por lo tanto, si el sistema inmunológico del individuo está comprometido y no puede eliminar los restos de la herida y / o si hay un exceso de detritos, tejido desvitalizado o biopelícula microbiana en la herida, estos factores pueden causar una fase inflamatoria prolongada y prevenir la herida. de comenzar correctamente la fase de proliferación de la curación. Esto puede provocar una herida crónica .

Fase proliferativa

Aproximadamente dos o tres días después de que ocurre la herida, los fibroblastos comienzan a ingresar al sitio de la herida, marcando el inicio de la fase proliferativa incluso antes de que haya terminado la fase inflamatoria. ^[35] Como en las otras fases de la cicatrización de heridas, los pasos de la fase proliferativa no ocurren en una serie, sino que se superponen parcialmente en el tiempo.

Angiogénesis

Más información: angiogénesis

También llamado neovascularización, el proceso de angiogénesis ocurre al mismo tiempo que la proliferación de fibroblastos cuando las células endoteliales migran al área de la herida. ^[36] Debido a que la actividad de los fibroblastos y las células epiteliales requiere oxígeno y nutrientes, la angiogénesis es imperativa para otras etapas de la cicatrización de heridas, como la migración epidérmica y de fibroblastos. El tejido en el que se ha producido la angiogénesis suele verse rojo (es eritematoso ) debido a la presencia de capilares . ^[36]

La angiogénesis ocurre en fases superpuestas en respuesta a la inflamación:

1. Periodo latente: durante la fase hemostática e inflamatoria del proceso de cicatrización de la herida, la vasodilatación y permeabilización permiten la extravasación de leucocitos y el desbridamiento fagocítico y la descontaminación de la zona de la herida. La hinchazón del tejido ayuda a la angiogénesis posterior al expandir y aflojar la matriz extracelular de colágeno existente.
2. Activación endotelial : a medida que los macrófagos de la herida pasan del modo inflamatorio al de cicatrización, comienzan a secretar quimiotácticos endoteliales y factores de crecimiento para atraer células endoteliales adyacentes. Las células endoteliales activadas responden retrayéndose y reduciendo las uniones celulares, soltándose de su endotelio incrustado. De manera característica, las células endoteliales activadas muestran nucléolos agrandados.
3. Degradación de la membrana basal endotelial : los macrófagos de la herida, los mastocitos y las propias células endoteliales secretan proteasas para romper la lámina basal vascular existente.
4. Brote vascular : con la ruptura de la membrana basal endotelial, las células endoteliales desprendidas de capilares preexistentes y vénulas poscapilares pueden dividirse y migrar quimiotácticamente hacia la herida, depositando nuevos vasos en el proceso. El brote vascular puede verse favorecido por la hipoxia ambiental y la acidosis en el entorno de la herida, ya que la hipoxia estimula el factor de transcripción endotelial, el factor inducible por hipoxia (HIF) para transactivar genes angiogénicos como VEGF y GLUT1. Los vasos germinados pueden autoorganizarse en morfologías luminales y la fusión de canales ciegos da lugar a nuevas redes capilares.
5. Maduración vascular : el endotelio de los vasos madura al depositar una nueva matriz extracelular endotelial, seguida de la formación de una lámina basal. Por último, el vaso establece una capa de pericitos.

Las células madre de las células endoteliales , que se originan en partes de vasos sanguíneos no lesionados, desarrollan pseudópodos y empujan a través del ECM hacia el sitio de la herida para establecer nuevos vasos sanguíneos. ^[20]

Las células endoteliales son atraídas al área de la herida por la fibronectina que se encuentra en la costra de fibrina y quimiotácticamente por factores angiogénicos liberados por otras células, ^[37] por ejemplo, de macrófagos y plaquetas cuando se encuentran en un ambiente con poco oxígeno. El crecimiento y la proliferación endoteliales también son estimulados directamente por la hipoxia y la presencia de ácido láctico en la herida. ^[35] Por ejemplo, la hipoxia estimula el factor de transcripción endotelial , el factor inducible por hipoxia (HIF) para transactivar un conjunto de genes proliferativos que incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el transportador de glucosa 1 (GLUT1).

Para migrar, las células endoteliales necesitan colagenasas y activador del plasminógeno para degradar el coágulo y parte de la ECM. ^{[3] [19]} Las metaloproteinasas dependientes del zinc digieren la membrana basal y la MEC para permitir la migración, la proliferación y la angiogénesis celular. ^[38]

Cuando los macrófagos y otras células productoras de factores de crecimiento ya no se encuentran en un entorno hipóxico lleno de ácido láctico, dejan de producir factores angiogénicos. ^[20] Por lo tanto, cuando el tejido está adecuadamente perfundido , se reduce la migración y proliferación de células endoteliales. Finalmente, los vasos sanguíneos que ya no son necesarios mueren por apoptosis . ^[37]

Fibroplasia y formación de tejido de granulación

Simultáneamente con la angiogénesis, los fibroblastos comienzan a acumularse en el sitio de la herida. Los fibroblastos comienzan a entrar en el sitio de la herida de dos a cinco días después de la herida cuando finaliza la fase inflamatoria, y su número alcanza su punto máximo entre una y dos semanas después de la herida. ^[19] Al final de la primera semana, los fibroblastos son las células principales de la herida. ^{[3] La} fibroplasia termina de dos a cuatro semanas después de la herida.

Como modelo, el mecanismo de la fibroplasia puede conceptualizarse como un proceso análogo a la angiogénesis (ver más arriba): solo el tipo celular involucrado son los fibroblastos en lugar de las células endoteliales. Inicialmente hay una fase latente en la que la herida sufre exudación de plasma, descontaminación inflamatoria y desbridamiento. El edema aumenta la accesibilidad histológica de la herida para la migración fibroplástica posterior. En segundo lugar, a medida que la inflamación se acerca a su finalización, los macrófagos y los mastocitos liberan factores de crecimiento de fibroblastos y quimiotácticos para activar los fibroblastos del tejido adyacente. Los fibroblastos en esta etapa se desprenden de las células circundantes y la ECM. Los fagocitos liberan además proteasas que descomponen la ECM del tejido vecino, liberando los fibroblastos activados para que proliferen y migren hacia la herida.La diferencia entre el brote vascular y la proliferación de fibroblastos es que la primera se ve reforzada por la hipoxia, mientras que la segunda es inhibida por la hipoxia. El tejido conjuntivo fibroblástico depositado madura secretando ECM en el espacio extracelular, formando tejido de granulación (véase más adelante). Por último, el colágeno se deposita en el ECM.

En los primeros dos o tres días después de la lesión, los fibroblastos migran y proliferan principalmente, mientras que más tarde, son las principales células que depositan la matriz de colágeno en el sitio de la herida. ^[3] Se cree que el origen de estos fibroblastos proviene del tejido cutáneo no lesionado adyacente (aunque nuevas pruebas sugieren que algunos se derivan de precursores o células madre adultas circulantes transmitidas por la sangre). ^[39] Inicialmente, los fibroblastos utilizan las fibras de reticulación de fibrina (bien formadas al final de la fase inflamatoria) para migrar a través de la herida, adhiriéndose posteriormente a la fibronectina. ^{[37] Los} fibroblastos luego depositan la sustancia fundamental en el lecho de la herida y luego el colágeno, al que pueden adherirse para la migración. ^[15]

El tejido de granulación funciona como tejido rudimentario y comienza a aparecer en la herida ya durante la fase inflamatoria, de dos a cinco días después de la herida, y continúa creciendo hasta que se cubre el lecho de la herida. El tejido de granulación consta de nuevos vasos sanguíneos, fibroblastos, células inflamatorias, células endoteliales, miofibroblastos y los componentes de una nueva matriz extracelular provisional (MEC). La ECM provisional es diferente en composición de la ECM en tejido normal y sus componentes se originan a partir de fibroblastos. ^[28] Dichos componentes incluyen fibronectina, colágeno, glicosaminoglicanos , elastina , glicoproteínas y proteoglicanos . ^[37]Sus principales componentes son la fibronectina y el hialuronano , que crean una matriz muy hidratada y facilitan la migración celular. ^[31] Posteriormente, esta matriz provisional se reemplaza por un ECM que se parece más al que se encuentra en el tejido no lesionado.

Los factores de crecimiento ( PDGF , TGF-β ) y la fibronectina estimulan la proliferación, la migración al lecho de la herida y la producción de moléculas de MEC por los fibroblastos. Los fibroblastos también secretan factores de crecimiento que atraen células epiteliales al sitio de la herida. La hipoxia también contribuye a la proliferación de fibroblastos y la excreción de factores de crecimiento, aunque muy poco oxígeno inhibirá su crecimiento y deposición de componentes de ECM y puede conducir a cicatrices fibróticas excesivas .

Deposición de colágeno

Una de las funciones más importantes de los fibroblastos es la producción de colágeno . ^[36]

La deposición de colágeno es importante porque aumenta la fuerza de la herida; antes de colocarlo, lo único que mantiene cerrada la herida es el coágulo de fibrina-fibronectina, que no ofrece mucha resistencia a la lesión traumática . ^[20] Además, las células implicadas en la inflamación, la angiogénesis y la construcción del tejido conectivo se adhieren, crecen y se diferencian en la matriz de colágeno depositada por los fibroblastos. ^[40]

El colágeno tipo III y la fibronectina generalmente comienzan a producirse en cantidades apreciables entre aproximadamente 10 horas ^[41] y 3 días, ^[37] dependiendo principalmente del tamaño de la herida. Su deposición alcanza su punto máximo entre una y tres semanas. ^[28] Son las sustancias tensiles predominantes hasta la última fase de maduración, en la que son reemplazadas por el colágeno tipo I más fuerte .

Incluso cuando los fibroblastos están produciendo colágeno nuevo, las colagenasas y otros factores lo degradan. Poco después de la herida, la síntesis supera la degradación, por lo que los niveles de colágeno en la herida aumentan, pero la producción y degradación posteriores se igualan, por lo que no hay ganancia neta de colágeno. ^[20] Esta homeostasis señala el inicio de la fase de maduración posterior. La granulación cesa gradualmente y los fibroblastos disminuyen en número en la herida una vez que se realiza su trabajo. ^[42] Al final de la fase de granulación, los fibroblastos comienzan a cometer apoptosis, convirtiendo el tejido de granulación de un ambiente rico en células a uno que consiste principalmente en colágeno. ^[3]

Epitelización

La formación de tejido de granulación en una herida abierta permite que tenga lugar la fase de reepitelización, ya que las células epiteliales migran a través del nuevo tejido para formar una barrera entre la herida y el medio ambiente. ^[37] Los queratinocitos basales de los bordes de la herida y los apéndices dérmicos como los folículos pilosos , las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas (sebáceas) son las principales células responsables de la fase de epitelización de la cicatrización de la herida. ^[42] Avanzan en una hoja a través del sitio de la herida y proliferan en sus bordes, cesando el movimiento cuando se encuentran en el medio. En la curación que resulta en una cicatriz, glándulas sudoríparas, folículos pilosos ^{[43] [44]}y los nervios no se forman. Con la falta de folículos pilosos, nervios y glándulas sudoríparas, la herida y la cicatriz de curación resultante representan un desafío para el cuerpo con respecto al control de la temperatura. ^[44]

Los queratinocitos migran sin proliferar primero. ^{[45] La} migración puede comenzar tan pronto como unas pocas horas después de la herida. Sin embargo, las células epiteliales requieren tejido viable para migrar, por lo que si la herida es profunda, primero debe rellenarse con tejido de granulación. ^[46] Por lo tanto, el momento de inicio de la migración es variable y puede ocurrir aproximadamente un día después de la herida. ^[47] Las células en los márgenes de la herida proliferan en el segundo y tercer día después de la herida para proporcionar más células para la migración. ^[28]

Si no se rompe la membrana basal , las células epiteliales se reemplazan en tres días por división y migración ascendente de células en el estrato basal de la misma manera que ocurre en la piel sana. ^[37] Sin embargo, si la membrana basal se arruina en el sitio de la herida, la reepitelización debe ocurrir desde los márgenes de la herida y desde los apéndices de la piel como los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas y sebáceas que ingresan a la dermis que están revestidas con queratinocitos viables. ^[28] Si la herida es muy profunda, los apéndices de la piel también pueden arruinarse y la migración solo puede ocurrir desde los bordes de la herida. ^[46]

La migración de queratinocitos sobre el sitio de la herida es estimulada por la falta de inhibición por contacto y por sustancias químicas como el óxido nítrico . ^[48] Antes de que comiencen a migrar, las células deben disolver sus desmosomas y hemidesmosomas , que normalmente anclan las células mediante filamentos intermedios en su citoesqueleto a otras células y al ECM. ^[23] Proteínas receptoras transmembrana llamadas integrinas , que están hechas de glicoproteínas y normalmente anclan la célula a la membrana basal mediante su citoesqueleto. , se liberan de los filamentos intermedios de la célula y se trasladan a los filamentos de actina para que sirvan como uniones al ECM para los pseudópodos durante la migración. ^[23] Por lo tanto, los queratinocitos se desprenden de la membrana basal y pueden ingresar al lecho de la herida. ^[35]

Antes de que comiencen a migrar, los queratinocitos cambian de forma, haciéndose más largos y planos y extendiendo procesos celulares como lamelipodios y procesos anchos que parecen volantes. ^{[31] Se} forman filamentos de actina y pseudópodos . ^[35] Durante la migración, las integrinas del pseudópodo se adhieren al ECM y los filamentos de actina en la proyección tiran de la célula. ^[23] La interacción con moléculas en la MEC a través de integrinas promueve aún más la formación de filamentos de actina, lamelipodios y filopodios . ^[23]

Las células epiteliales trepan unas sobre otras para migrar. ^[42] Esta capa de células epiteliales en crecimiento a menudo se denomina lengua epitelial. ^[45] Las primeras células que se adhieren a la membrana basal forman el estrato basal . Estas células basales continúan migrando a través del lecho de la herida y las células epiteliales por encima de ellas también se deslizan. ^[45] Cuanto más rápido se produzca esta migración, menos cicatriz habrá. ^[49]

La fibrina , el colágeno y la fibronectina en la MEC pueden indicar más a las células que se dividan y migren. Al igual que los fibroblastos, los queratinocitos migratorios utilizan la fibronectina reticulada con fibrina que se depositó en la inflamación como un sitio de unión para arrastrarse. ^{[25] [31] [42]}

Una costra que cubre una herida en proceso de cicatrización.

A medida que los queratinocitos migran, se mueven sobre el tejido de granulación pero permanecen debajo de la costra, separando así la costra del tejido subyacente. ^{[42] [47]} Las células epiteliales tienen la capacidad de fagocitar desechos, como tejido muerto y materia bacteriana, que de otro modo obstruirían su camino. Debido a que deben disolver cualquier costra que se forme, la migración de queratinocitos se mejora mejor en un ambiente húmedo, ya que uno seco conduce a la formación de una costra más grande y resistente. ^{[25] [37] [42] [50]} Para abrirse camino a lo largo del tejido, los queratinocitos deben disolver el coágulo, los desechos y partes del MEC para poder pasar. ^{[47] [51]} Secretan el activador del plasminógeno , que activaplasminógeno , convirtiéndolo en plasmina para disolver la costra. Las células solo pueden migrar sobre tejido vivo, ^[42] por lo que deben excretar colagenasas y proteasas como metaloproteinasas de matriz (MMP) para disolver las partes dañadas de la ECM en su camino, particularmente en la parte frontal de la hoja migratoria. ^[47] Los queratinocitos también disuelven la membrana basal, utilizando en su lugar el nuevo ECM establecido por los fibroblastos para arrastrarse. ^[23]

A medida que los queratinocitos continúan migrando, se deben formar nuevas células epiteliales en los bordes de la herida para reemplazarlas y proporcionar más células para la hoja que avanza. ^{[25] La} proliferación detrás de los queratinocitos que migran normalmente comienza unos días después de la herida ^[46] y ocurre a una tasa que es 17 veces mayor en esta etapa de epitelización que en los tejidos normales. ^[25] Hasta que se vuelva a allanar toda el área de la herida, las únicas células epiteliales que proliferan están en los bordes de la herida. ^[45]

Los factores de crecimiento, estimulados por las integrinas y las MMP, hacen que las células proliferen en los bordes de la herida. Los propios queratinocitos también producen y secretan factores, incluidos factores de crecimiento y proteínas de la membrana basal, que ayudan tanto en la epitelización como en otras fases de la cicatrización. ^[52] Los factores de crecimiento también son importantes para la defensa inmune innata de las heridas de la piel mediante la estimulación de la producción de péptidos antimicrobianos y citocinas quimiotácticas de neutrófilos en los queratinocitos.

Los queratinocitos continúan migrando a través del lecho de la herida hasta que las células de ambos lados se encuentran en el medio, momento en el que la inhibición por contacto hace que dejen de migrar. ^[31] Cuando terminan de migrar, los queratinocitos secretan las proteínas que forman la nueva membrana basal. ^[31] Las células revierten los cambios morfológicos que experimentaron para comenzar a migrar; restablecen desmosomas y hemidesmosomas y vuelven a anclarse a la membrana basal. ^[23] Las células basales comienzan a dividirse y diferenciarse de la misma manera que lo hacen en la piel normal para restablecer los estratos que se encuentran en la piel reepitelizada. ^[31]

Contracción

La contracción es una fase clave de la cicatrización de heridas con reparación. Si la contracción continúa durante demasiado tiempo, puede provocar desfiguración y pérdida de función. ^[32] Por tanto, existe un gran interés en comprender la biología de la contracción de la herida, que puede modelarse in vitro utilizando el ensayo de contracción en gel de colágeno o el modelo dérmico equivalente . ^{[27] [53]}

La contracción comienza aproximadamente una semana después de la herida, cuando los fibroblastos se han diferenciado en miofibroblastos . ^[54] En heridas de espesor total , la contracción alcanza su punto máximo de 5 a 15 días después de la herida. ^{[37] La} contracción puede durar varias semanas ^[46] y continúa incluso después de que la herida se reepiteliza por completo. ^[3] Una herida grande puede volverse entre un 40 y un 80% más pequeña después de la contracción. ^{[31] [42]} Las heridas pueden contraerse a una velocidad de hasta 0,75 mm por día, dependiendo de qué tan suelto esté el tejido en el área de la herida. ^[37] La contracción generalmente no ocurre simétricamente; más bien, la mayoría de las heridas tienen un "eje de contracción" que permite una mayor organización y alineación de las células con el colágeno. ^[54]

Al principio, la contracción se produce sin afectación de los miofibroblastos. ^[55] Más tarde, los fibroblastos, estimulados por factores de crecimiento, se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos, que son similares a las células del músculo liso, son responsables de la contracción. ^[55] Los miofibroblastos contienen el mismo tipo de actina que se encuentra en las células del músculo liso . ^[32]

Los miofibroblastos son atraídos por la fibronectina y los factores de crecimiento y se mueven a lo largo de la fibronectina unida a la fibrina en el ECM provisional para llegar a los bordes de la herida. ^[25] Forman conexiones con el ECM en los bordes de la herida y se unen entre sí y a los bordes de la herida mediante desmosomas . Además, en una adhesión llamada fibronexo , la actina del miofibroblasto se une a través de la membrana celular a moléculas de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno. ^[55] Los miofibroblastos tienen muchas de estas adherencias, lo que les permite tirar del ECM cuando se contraen, lo que reduce el tamaño de la herida. ^[32] En esta parte de la contracción, el cierre se produce más rápidamente que en la primera parte, independiente de los miofibroblastos.^[55]

A medida que la actina de los miofibroblastos se contrae, los bordes de la herida se juntan. Los fibroblastos depositan colágeno para reforzar la herida a medida que los miofibroblastos se contraen. ^[3] La etapa de contracción en la proliferación termina cuando los miofibroblastos dejan de contraerse y cometen apoptosis. ^[32] La descomposición de la matriz provisional conduce a una disminución del ácido hialurónico y un aumento del sulfato de condroitina, lo que hace que los fibroblastos dejen de migrar y proliferar gradualmente. ^[19] Estos eventos señalan el inicio de la etapa de maduración de la cicatrización de heridas.

Maduración y remodelación

Cuando se igualan los niveles de producción y degradación de colágeno, se dice que ha comenzado la fase de maduración de la reparación del tejido. ^[20] Durante la maduración, el colágeno tipo III , que prevalece durante la proliferación, es reemplazado por colágeno tipo I. ^[17] Las fibras de colágeno originalmente desorganizadas se reorganizan, entrecruzan y alinean a lo largo de las líneas de tensión . ^[31] El inicio de la fase de maduración puede variar ampliamente, según el tamaño de la herida y si inicialmente se cerró o se dejó abierta, ^{[28] que} van desde aproximadamente 3 días ^[41] a 3 semanas. ^[56] La fase de maduración puede durar un año o más, de manera similar dependiendo del tipo de herida.^[28]

A medida que avanza la fase, aumenta la resistencia a la tracción de la herida. ^{[28] El} colágeno alcanzará aproximadamente el 20% de su resistencia a la tracción después de 3 semanas, aumentando al 80% en la 12ª semana. La fuerza máxima de la cicatriz es el 80% de la de la piel sana. ^[57] Dado que la actividad en el sitio de la herida se reduce, la cicatriz pierde su apariencia roja a medida que los vasos sanguíneos que ya no se necesitan son eliminados por apoptosis . ^[20]

Las fases de la cicatrización de heridas normalmente progresan de manera predecible y oportuna; si no es así, la cicatrización puede progresar de manera inapropiada a una herida crónica ^[7] , como una úlcera venosa, o una cicatrización patológica, como una cicatriz queloide . ^{[58] [59]}

Factores que afectan la cicatrización de heridas

Muchos factores que controlan la eficacia, la velocidad y la forma de cicatrización de heridas se clasifican en dos tipos: factores locales y sistémicos. ^[2]

Factores locales

• Humedad; mantener una herida húmeda en lugar de seca hace que la cicatrización de la herida sea más rápida y con menos dolor y menos cicatrices ^[60]
• Factores mecánicos
• Edema
• Radiación ionizante
• Técnica defectuosa de cierre de heridas
• Isquemia y necrosis
• Cuerpos extraños. Los cuerpos extraños pequeños y afilados pueden penetrar en la piel dejando una pequeña herida superficial pero causando lesiones internas y hemorragia interna. Para un cuerpo extraño de vidrio, "con frecuencia, una herida cutánea inocente oculta la naturaleza extensa de las lesiones que se encuentran debajo". ^{[61] La} lesión nerviosa de primer grado requiere de unas horas a algunas semanas para recuperarse. ^[62] Si un cuerpo extraño pasa por un nervio y causa una lesión nerviosa de primer grado durante la entrada, entonces la sensación del cuerpo extraño o el dolor debido a una herida interna puede retrasarse unas horas a unas semanas después de la entrada. Un aumento repentino del dolor durante las primeras semanas de cicatrización de la herida podría ser un signo de un nervio recuperado que informa lesiones internas en lugar de una infección recién desarrollada.
• Baja tensión de oxígeno
• Perfusión

Factores sistémicos

• Inflamación
• Diabetes : las personas con diabetes demuestran una capacidad reducida en la curación de heridas agudas. Además, las personas diabéticas son susceptibles de desarrollar úlceras crónicas del pie diabético, una complicación grave de la diabetes que afecta al 15% de las personas con diabetes y representa el 84% de todas las amputaciones de la parte inferior de la pierna relacionadas con la diabetes. ^[63] El deterioro de la capacidad de curación de los diabéticos con úlceras del pie diabético y / o heridas agudas implica múltiples mecanismos fisiopatológicos. ^[64] Este deterioro de la cicatrización implica hipoxia, disfunción de fibroblastos y células epidérmicas, alteración de la angiogénesis y neovascularización, altos niveles de metaloproteasas, daño de especies reactivas de oxígeno y AGE (productos finales de glicación avanzada), disminución de la resistencia inmune del huésped y neuropatía.^[64]
• Nutrientes : la desnutrición o las deficiencias nutricionales tienen un impacto reconocible en la cicatrización de heridas postraumáticas o intervenciones quirúrgicas. ^[65] Los nutrientes que incluyen proteínas, carbohidratos, arginina, glutamina, ácidos grasos poliinsaturados, vitamina A, vitamina C, vitamina E, magnesio, cobre, zinc y hierro, juegan un papel importante en la cicatrización de heridas. ^{[64] Las} grasas y los carbohidratos proporcionan la mayor parte de la energía necesaria para la cicatrización de heridas. La glucosa es la fuente de combustible más importante y se utiliza para crear ATP celular, proporcionando energía para la angiogénesis y la deposición de nuevos tejidos. ^[64]Dado que las necesidades nutricionales de cada paciente y su herida asociada son complejas, se sugiere que un apoyo nutricional personalizado beneficiaría la cicatrización de heridas tanto agudas como crónicas. ^[64]
• Enfermedades metabólicas
• Inmunosupresión
• Trastornos del tejido conectivo
• Fumar : fumar provoca un retraso en la velocidad de reparación de las heridas, especialmente en las fases proliferativa e inflamatoria. También aumenta la probabilidad de ciertas complicaciones como la rotura de la herida, la necrosis de la herida y el colgajo, la disminución de la resistencia a la tracción de la herida y la infección. ^[64] El tabaquismo pasivo también perjudica el proceso adecuado de curación de heridas. ^[66]
• Edad: la edad avanzada (más de 60 años) es un factor de riesgo para la cicatrización de heridas deteriorada. ^[64] Se reconoce que, en los adultos mayores que por lo demás tienen buena salud en general, los efectos del envejecimiento provocan un retraso temporal en la curación, pero no un deterioro importante con respecto a la calidad de la curación. ^[67] La cicatrización tardía de las heridas en pacientes de edad avanzada se relaciona con una respuesta inflamatoria alterada; por ejemplo, retrasó la infiltración de células T de la herida con alteraciones en la producción de quimiocinas y reducción de la capacidad fagocítica de los macrófagos. ^[68]
• Alcohol: el consumo de alcohol dificulta la cicatrización de las heridas y también aumenta las posibilidades de infección. El alcohol afecta la fase proliferativa de curación. Una sola unidad de alcohol provoca un efecto negativo sobre la reepitelización, el cierre de heridas, la producción de colágeno y la angiogénesis. ^[64]

En la década de 2000 se propusieron los primeros modelos matemáticos del proceso de curación, basados ​​en supuestos simplificados y en un sistema de ecuaciones diferenciales resuelto mediante MATLAB . Los datos arrojan una evidencia experimental de que la "velocidad del proceso de curación" parece estar "muy influenciada por la actividad y el tamaño de la lesión en sí, así como por la actividad del agente curativo". ^[69]

Investigación y desarrollo

Hasta aproximadamente el año 2000, el paradigma clásico de curación de heridas, que involucraba células madre restringidas a linajes de órganos específicos, nunca había sido seriamente cuestionado. Desde entonces, la noción de células madre adultas que tienen plasticidad celular o la capacidad de diferenciarse en células sin linaje ha surgido como una explicación alternativa. ^[1] Para ser más específicos, las células progenitoras hematopoyéticas (que dan lugar a células maduras en la sangre) pueden tener la capacidad de desdiferenciarse nuevamente en células madre hematopoyéticas y / o transdiferenciarse en células que no pertenecen al linaje, como los fibroblastos. ^[39]

Células madre y plasticidad celular

Las células madre adultas multipotentes tienen la capacidad de autorrenovarse y dar lugar a diferentes tipos de células. Las células madre dan lugar a células progenitoras, que son células que no se renuevan por sí mismas, pero que pueden generar varios tipos de células. El grado de participación de las células madre en la cicatrización de heridas cutáneas (de la piel) es complejo y no se comprende completamente.

Se cree que la epidermis y la dermis son reconstituidas por células madre mitóticamente activas que residen en el vértice de las crestas rete (células madre basales o BSC), el abultamiento de los folículos pilosos (células madre foliculares pilosas o HFSC) y la dermis papilar ( células madre dérmicas). ^[1] Además, la médula ósea también puede contener células madre que desempeñan un papel importante en la cicatrización de heridas cutáneas. ^[39]

En raras circunstancias, como una lesión cutánea extensa, se induce a las subpoblaciones de autorrenovación de la médula ósea a participar en el proceso de curación, por lo que dan lugar a células secretoras de colágeno que parecen desempeñar un papel durante la reparación de la herida. ^[1] Estas dos subpoblaciones de autorrenovación son (1) células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (MSC) y (2) células madre hematopoyéticas (HSC). La médula ósea también alberga una subpoblación progenitora ( células progenitoras endoteliales o CPE) que, en el mismo tipo de entorno, se movilizan para ayudar en la reconstrucción de los vasos sanguíneos. ^[39] Además, se cree que las lesiones cutáneas extensas también promueven el tráfico temprano de una subclase única deleucocitos ( fibrocitos circulantes ) a la región lesionada, donde realizan diversas funciones relacionadas con la cicatrización de heridas. ^[1]

Reparación de heridas versus regeneración

Una lesión es una interrupción de la morfología y / o funcionalidad de un tejido determinado. Después de una lesión, el tejido estructural se cura con una regeneración completa o incompleta. ^{[70] [71] El} tejido sin una interrupción de la morfología casi siempre se regenera por completo. Un ejemplo de regeneración completa sin una interrupción de la morfología es el tejido no lesionado, como la piel. ^{[72] La} piel no lesionada tiene un reemplazo y una regeneración de células continuas, lo que siempre da como resultado una regeneración completa. ^[72]

Existe una sutil distinción entre "reparación" y "regeneración". ^{[1] [70] [71]} Reparación significa regeneración incompleta . ^[70] Reparación o regeneración incompleta, se refiere a la adaptación fisiológica de un órgano después de una lesión en un esfuerzo por restablecer la continuidad sin tener en cuenta el reemplazo exacto del tejido perdido / dañado. ^[70] Regeneración tisular verdadera o regeneración completa , ^{[71] se} refiere al reemplazo de tejido perdido / dañado con una copia "exacta", de modo que tanto la morfología como la funcionalidad se restauran por completo. ^[71] Aunque después de una lesión, los mamíferos pueden regenerarse completamente de forma espontánea, por lo general no se regeneran por completo. Un ejemplo de tejido que se regenera por completo después de una interrupción de la morfología es el endometrio ; el endometrio después del proceso de descomposición a través del ciclo menstrual se cura con una regeneración completa. ^[72]

En algunos casos, después de una degradación del tejido, como en la piel, se puede inducir una regeneración más cercana a la regeneración completa mediante el uso de andamios biodegradables ( colágeno - glicoaminoglicano ). Estos andamios son estructuralmente análogos a la matriz extracelular (ECM) que se encuentra en la dermis normal / no lesionada. ^{[73] Las} condiciones fundamentales requeridas para la regeneración de tejidos a menudo se oponen a las condiciones que favorecen la reparación eficiente de heridas, incluida la inhibición de (1) activación plaquetaria, (2) respuesta inflamatoria y (3) contracción de la herida. ^[1]Además de proporcionar soporte para la unión de fibroblastos y células endoteliales, los armazones biodegradables inhiben la contracción de la herida, lo que permite que el proceso de curación avance hacia una vía más regenerativa / menos cicatrizante. Se han investigado agentes farmacéuticos que pueden desactivar la diferenciación de miofibroblasto . ^[74]

Una nueva forma de pensar derivada de la noción de que los heparán sulfatos son un actor clave en la homeostasis tisular: el proceso que hace que el tejido reemplace las células muertas por células idénticas. En las áreas de la herida, la homeostasis tisular se pierde a medida que se degradan los heparán sulfatos, lo que impide la sustitución de células muertas por células idénticas. Los análogos de sulfato de heparán no pueden ser degradados por todas las heparanasas y glicanasas conocidas y se unen a los puntos de unión de sulfato de heparina libre en el ECM, preservando así la homeostasis normal del tejido y previniendo la cicatrización. ^{[75] [76] [77]}

Reparación o regeneración con respecto al factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1a). En circunstancias normales, después de una lesión, el HIF-1a es degradado por prolil hidroxilasas (PHD). Los científicos encontraron que la simple regulación positiva de HIF-1a a través de inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos que tienen una respuesta de reparación; y la regulación negativa continua de Hif-1a da como resultado la curación con una respuesta de cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. El acto de regular HIF-1a puede apagar o encender el proceso clave de la regeneración de los mamíferos. ^{[78] [79]}

Curación de heridas sin cicatrices

La curación de heridas sin cicatrices es un concepto basado en la curación o reparación de la piel (u otros tejidos / órganos) después de una lesión con el objetivo de curar subjetivamente y con menos tejido cicatricial de lo que normalmente se espera. La curación sin cicatrices a veces se confunde con el concepto de curación sin cicatrices , que es la curación de heridas que no produce absolutamente ninguna cicatriz ( sin cicatrices). Sin embargo, son conceptos diferentes.

Lo contrario a la cicatrización de heridas sin cicatrices es la escarificación (cicatrización de heridas para cicatrizar más). Históricamente, ciertas culturas consideran atractiva la escarificación; ^[80] sin embargo, este no es generalmente el caso en la sociedad occidental moderna, en la que muchos pacientes están recurriendo a clínicas de cirugía plástica con expectativas poco realistas. Dependiendo del tipo de cicatriz , el tratamiento puede ser invasivo (inyecciones de esteroides intralesionales, cirugía ) y / o conservador ( terapia de compresión , gel de silicona tópico , braquiterapia , terapia fotodinámica ). ^[81]El juicio clínico es necesario para equilibrar con éxito los beneficios potenciales de los diversos tratamientos disponibles frente a la probabilidad de una respuesta deficiente y las posibles complicaciones derivadas de estos tratamientos. Es posible que muchos de estos tratamientos solo tengan un efecto placebo y la base de evidencia para el uso de muchos tratamientos actuales es pobre. ^[82]

Desde la década de 1960, la comprensión de los procesos biológicos básicos involucrados en la reparación de heridas y la regeneración de tejidos se ha expandido debido a los avances en biología celular y molecular . ^[83] Actualmente, los principales objetivos en el tratamiento de heridas son lograr un cierre rápido de la herida con un tejido funcional que tenga una cicatriz estética mínima. ^[84] Sin embargo, el objetivo final de la biología de la cicatrización de heridas es inducir una reconstrucción más perfecta del área de la herida. La cicatrización de heridas sin cicatrices sólo se produce en tejidos fetales de mamíferos ^[85] y la regeneración completa se limita a los vertebrados inferiores, como las salamandras y los invertebrados . ^[86]En los seres humanos adultos, el tejido lesionado se repara mediante la deposición de colágeno , la remodelación del colágeno y la eventual formación de cicatrices, donde se cree que la cicatrización de heridas fetales es más un proceso regenerativo con formación mínima o nula de cicatrices. ^[85] Por lo tanto, la curación de heridas fetales se puede utilizar para proporcionar un modelo de mamífero accesible de una respuesta de curación óptima en tejidos humanos adultos. Las pistas sobre cómo se podría lograr esto provienen de estudios de cicatrización de heridas en embriones, donde la reparación es rápida y eficiente y da como resultado una regeneración esencialmente perfecta de cualquier tejido perdido.

La etimología del término curación de heridas sin cicatrices tiene una larga historia. ^{[87] [88] [89]} En forma impresa, el anticuado concepto de curación sin cicatrices se planteó a principios del siglo XX y apareció en un artículo publicado en el London Lancet. Este proceso implicó cortar en una inclinación quirúrgica, en lugar de un ángulo recto…; fue descrito en varios periódicos. ^{[87] [88] [89]}

Cáncer

Después de la inflamación, la restauración de la integridad y función normales del tejido se conserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citocinas secretadas. La alteración de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad del tejido y permite que un tumor maligno escape del sistema inmunológico. ^{[90] [91]} Un ejemplo de la importancia de la respuesta de cicatrización de heridas dentro de los tumores se ilustra en el trabajo de Howard Chang y sus colegas de la Universidad de Stanford que estudia los cánceres de mama . ^[8]

Suplementos de colágeno oral

Los resultados preliminares son prometedores para el uso a corto y largo plazo de los suplementos de colágeno oral para la cicatrización de heridas y el envejecimiento de la piel. Los suplementos de colágeno oral también aumentan la elasticidad de la piel, la hidratación y la densidad del colágeno dérmico. La suplementación con colágeno es generalmente segura y no se informan eventos adversos. Se necesitan más estudios para dilucidar el uso médico en enfermedades de la barrera cutánea como la dermatitis atópica y para determinar los regímenes de dosificación óptimos. ^[92]

Vendajes para heridas

Los apósitos para heridas modernos para ayudar en la reparación de heridas han sido objeto de una considerable investigación y desarrollo en los últimos años. Los científicos tienen como objetivo desarrollar apósitos para heridas que tengan las siguientes características: ^[93]

• Proporcionar protección a las heridas
• Eliminar el exceso de exudado
• Propiedades antimicrobianas
• Mantener un ambiente húmedo.
• Tienen alta permeabilidad al oxígeno.
• Se quita fácilmente del sitio de una herida
• Características no anafilácticas

Los apósitos de gasa de algodón han sido el estándar de cuidado, a pesar de sus propiedades secas que pueden adherirse a las superficies de la herida y causar molestias al retirarlas. Investigaciones recientes se han propuesto mejorar los apósitos de gasa de algodón para acercarlos y lograr propiedades modernas de apósito para heridas, al recubrir el apósito de gasa de algodón para heridas con un nanocompuesto de quitosano / Ag / ZnO . Este apósito actualizado aumenta la absorción de agua y mejora la eficacia antibacteriana . ^[93]

Simulando la cicatrización de heridas desde una perspectiva de crecimiento

Se ha dedicado un esfuerzo considerable a comprender las relaciones físicas que gobiernan la cicatrización de heridas y la cicatrización subsiguiente, con modelos matemáticos y simulaciones desarrollados para dilucidar estas relaciones. ^[94] El crecimiento de tejido alrededor del sitio de la herida es el resultado de la migración de células y el depósito de colágeno por estas células. La alineación del colágeno describe el grado de cicatrización; La orientación del colágeno en forma de cesta es característica de la piel normal, mientras que las fibras de colágeno alineadas producen cicatrices importantes. ^[95] Se ha demostrado que el crecimiento de tejido y la extensión de la formación de cicatrices pueden controlarse modulando la tensión en el sitio de la herida. ^[96]

El crecimiento de tejido se puede simular utilizando las relaciones antes mencionadas desde un punto de vista bioquímico y biomecánico. Los productos químicos biológicamente activos que juegan un papel importante en la cicatrización de heridas se modelan con difusión de Fickian para generar perfiles de concentración. La ecuación de equilibrio para sistemas abiertos al modelar la cicatrización de heridas incorpora el crecimiento masivo debido a la migración y proliferación celular. Aquí se utiliza la siguiente ecuación:

D _t ρ ₀ = Div (R) + R ₀ ,

donde ρ representa la densidad de masa, R representa un flujo de masa (de la migración celular) y R ₀ representa una fuente de masa (de la proliferación, división o agrandamiento celular). ^[97] Relaciones como estas se pueden incorporar en modelos basados ​​en agentes , donde se puede probar la sensibilidad a parámetros individuales como la alineación inicial del colágeno, las propiedades de las citocinas y las tasas de proliferación celular. ^[98]

Intenciones de cierre de heridas

La cicatrización exitosa de heridas depende de varios tipos de células, mediadores moleculares y elementos estructurales. ^[99]

Intención principal

La intención principal es la curación de una herida limpia sin pérdida de tejido. ^[99] En este proceso, los bordes de la herida se juntan, de modo que queden adyacentes entre sí (se vuelven a aproximar). El cierre de la herida se realiza con suturas (puntos), grapas o cinta adhesiva o pegamento.

La intención primaria solo se puede implementar cuando la herida es precisa y hay una mínima alteración del tejido local y la membrana basal epitelial, por ejemplo, incisiones quirúrgicas. ^[100]

Este proceso es más rápido que la curación por segunda intención. ^[99] También hay menos cicatrices asociadas con la intención primaria, ya que no hay grandes pérdidas de tejido para rellenar con tejido de granulación. ^[99] (La intención principal requiere que se forme algo de tejido de granulación).

• Los ejemplos de intención primaria incluyen: laceraciones bien reparadas , fracturas óseas bien reducidas , curación después de la cirugía de colgajo .
• La eliminación temprana de los apósitos de las heridas limpias o contaminadas afecta la cicatrización primaria de las heridas. ^{[101] [se necesita una mejor fuente ]}

Intención secundaria

• La intención secundaria se implementa cuando la intención primaria no es posible.
• Esto se debe a las heridas creadas por un traumatismo importante en el que ha habido una pérdida significativa de tejido o daño tisular. ^[100]
• Se deja granular la herida.
• El cirujano puede tapar la herida con una gasa o usar un sistema de drenaje.
• La granulación da como resultado una cicatriz más amplia.
• El proceso de curación puede ser lento debido a la presencia de drenaje de una infección.
• El cuidado de la herida debe realizarse a diario para estimular la eliminación de los restos de la herida y permitir la formación de tejido de granulación.
• El uso de antibióticos o antisépticos para la cicatrización de heridas quirúrgicas por segunda intención es controvertido. ^[102]
• Ejemplos: gingivectomía , gingivoplastia , alvéolos de extracción de dientes , fracturas mal reducidas, quemaduras, laceraciones graves, úlceras por presión.
• No hay pruebas suficientes de que la elección de apósitos o agentes tópicos afecte la cicatrización secundaria de las heridas. ^[103]
• No existen pruebas de la efectividad del tratamiento de heridas con presión negativa en la cicatrización de heridas por segunda intención. ^[104]

Intención terciaria

(Cierre primario diferido o sutura secundaria):

• La herida se limpia, desbrida y observa inicialmente, por lo general 4 o 5 días antes del cierre.
• La herida se deja abierta a propósito.
• Ejemplos: curación de heridas mediante el uso de injertos de tejido .

Si los bordes de la herida no se vuelven a aproximar inmediatamente, se produce un retraso en la cicatrización primaria de la herida. Este tipo de curación puede ser deseable en el caso de heridas contaminadas. Al cuarto día, la fagocitosis de los tejidos contaminados está en marcha y se están produciendo los procesos de epitelización, depósito de colágeno y maduración. Los macrófagos tapan los materiales extraños que pueden metamorfosearse en células epitelioides, que están rodeadas por leucocitos mononucleares y forman granulomas. Por lo general, la herida se cierra quirúrgicamente en esta coyuntura, y si la "limpieza" de la herida es incompleta, puede producirse una inflamación crónica, lo que da como resultado una cicatriz prominente.

Descripción general de los factores de crecimiento involucrados

Los siguientes son los principales factores de crecimiento involucrados en la cicatrización de heridas:

Factor de crecimiento	Abreviatura	Orígenes principales	Efectos
Factor de crecimiento epidérmico	EGF	Macrófagos activados Glándulas salivales Queratinocitos	De queratinocitos y fibroblastos mitógeno Migración de queratinocitos Formación de tejido de granulación
Factor de crecimiento transformante-α	TGF-α	Macrófagos activados Linfocitos T Queratinocitos	Proliferación de células epiteliales y hepatocitos Expresión de péptidos antimicrobianos Expresión de citocinas quimiotácticas
Factor de crecimiento de hepatocitos	HGF	Células mesenquimales	Proliferación de células epiteliales y endoteliales Motilidad de los hepatocitos
Factor de crecimiento vascular endotelial	VEGF	Células mesenquimales	Permeabilidad vascular Proliferación de células endoteliales
Factor de crecimiento derivado de plaquetas	PDGF	Plaquetas Macrófagos Células endoteliales Células del músculo liso Queratinocitos	Quimiotaxis de células de granulocitos , macrófagos, fibroblastos y músculo liso Activación de granulocitos, macrófagos y fibroblastos Proliferación de fibroblastos, células endoteliales y células de músculo liso Matriz de producción de metaloproteinasas , fibronectina e hialuronano Angiogénesis Remodelación de heridas Regulación de la expresión de integrina
Factor de crecimiento de fibroblastos 1 y 2	FGF-1, −2	Macrófagos Mastocitos Linfocitos T Células endoteliales Fibroblastos	Quimiotaxis de fibroblastos Proliferación de fibroblastos y queratinocitos Migración de queratinocitos Angiogénesis Contracción de la herida Deposición de matriz (fibras de colágeno)
Factor de crecimiento transformante-β	TGF-β	Plaquetas Linfocitos T Macrófagos Células endoteliales Queratinocitos Células del músculo liso Fibroblastos	Quimiotaxis de granulocitos, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y células de músculo liso Síntesis TIMP Angiogénesis Fibroplasia Inhibición de la producción de metaloproteinasas de la matriz Proliferación de queratinocitos
Factor de crecimiento de queratinocitos	KGF	Queratinocitos	Migración, proliferación y diferenciación de queratinocitos
A menos que se especifique lo contrario en los recuadros, la referencia es: [105]

Complicaciones de la cicatrización de heridas

Las principales complicaciones son muchas:

1. Formación deficiente de cicatrices: resulta en dehiscencia de la herida o rotura de la herida debido a la formación inadecuada de tejido de granulación.
2. Formación excesiva de cicatrices: cicatriz hipertrófica , queloide , desmoide .
3. Granulación exuberante ( carne orgullosa ).
4. Contracción deficiente (en injertos de piel) o contracción excesiva (en quemaduras).
5. Otros: calcificación distrófica , cambios pigmentarios, cicatrices dolorosas, hernia incisional

Otras complicaciones pueden incluir infección y úlcera de Marjolin .

Biológicos, sustitutos de la piel, biomembranas y andamios

Los avances en la comprensión clínica de las heridas y su fisiopatología han generado importantes innovaciones biomédicas en el tratamiento de heridas agudas, crónicas y de otro tipo. Se han desarrollado muchos productos biológicos, sustitutos de la piel, biomembranas y andamios para facilitar la cicatrización de heridas a través de varios mecanismos. ^[106] Esto incluye varios productos con nombres comerciales como Epicel , Laserskin , Transcyte, Dermagraft, AlloDerm / Strattice, Biobrane, Integra, Apligraf, OrCel, GraftJacket y PermaDerm. ^[107]

Ver también

• Migración celular colectiva
• Vestirse (médico)
• Historia del cuidado de heridas
• Regeneración en humanos
• Preparación del lecho de la herida
• Lamiendo heridas
• Curación sin cicatrices

Notas y referencias

1. Nguyen DT, Orgill DP, Murphy GT (2009). "4 La base fisiopatológica de la cicatrización de heridas y la regeneración cutánea" . Biomateriales para tratar la pérdida de piel . Elsevier. págs. 25–57. Orgill DP, Blanco C (editores). ISBN 978-1-84569-554-5.
2. Rieger S, Zhao H, Martin P, Abe K, Lisse TS (enero de 2015). "El papel de los receptores de hormonas nucleares en la reparación de heridas cutáneas" . Bioquímica y función celular . 33 (1): 1–13. doi : 10.1002 / cbf.3086 . PMC 4357276 . PMID 25529612 .  
3. Stadelmann WK, Digenis AG, Tobin GR (agosto de 1998). "Fisiología y dinámica de cicatrización de heridas cutáneas crónicas". Revista estadounidense de cirugía . 176 (Suplemento 2A): 26S – 38S. doi : 10.1016 / S0002-9610 (98) 00183-4 . PMID 9777970 . 
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