Xenotrasplante

El xenotrasplante ( xenos- del griego que significa "extranjero" o extraño [1] [2] ), o trasplante heterólogo , es el trasplante de células , tejidos u órganos vivos de una especie a otra. [3] Estas células, tejidos u órganos se denominan xenoinjertos o xenotrasplantes . Se contrasta con el alotrasplante (de otro individuo de la misma especie), singénicotrasplante o isotrasplante (injertos trasplantados entre dos individuos genéticamente idénticos de la misma especie) y autotrasplante (de una parte del cuerpo a otra en la misma persona).

Xenotrasplante
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Ecocardiografía de eje largo. Ecocardiografía de vista de eje largo representativa, 4 semanas después del infarto de miocardio (IM), justo antes de la infusión de CMPC / placebo. Se aprecia adelgazamiento y acinesia de la pared apical septal por IM.
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El xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunodeprimidos es una técnica de investigación que se utiliza con frecuencia en la investigación oncológica preclínica . [4]

El xenotrasplante humano ofrece un tratamiento potencial para la insuficiencia orgánica en etapa terminal , un problema de salud importante en partes del mundo industrializado . También plantea muchas cuestiones médicas, legales y éticas novedosas. [5] Una preocupación constante es que muchos animales, como los cerdos , tienen una vida útil más corta que los humanos, lo que significa que sus tejidos envejecen a un ritmo más rápido. La transmisión de enfermedades ( xenozoonosis ) y la alteración permanente del código genético de los animales también son motivo de preocupación. De manera similar a las objeciones a las pruebas con animales , los activistas por los derechos de los animales también se han opuesto al xenotrasplante por motivos éticos. [6] Se publican algunos casos de xenotrasplantes con éxito temporal. [7]

Es común que los pacientes y los médicos usen el término "aloinjerto" de manera imprecisa para referirse a aloinjerto (de humano a humano) o xenoinjerto (de animal a humano), pero es útil científicamente (para quienes buscan o leen información científica literatura ) para mantener la distinción más precisa en el uso .

Los primeros intentos serios de xenotrasplante (entonces llamado heterotrasplante) aparecieron en la literatura científica en 1905, cuando se trasplantaron rodajas de riñón de conejo a un niño con enfermedad renal crónica . [8] En las dos primeras décadas del siglo XX, se publicaron varios esfuerzos posteriores para utilizar órganos de corderos, cerdos y primates. [8]

El interés científico en el xenotrasplante declinó cuando se describió la base inmunológica del proceso de rechazo de órganos. Las siguientes oleadas de estudios sobre el tema llegaron con el descubrimiento de fármacos inmunosupresores . Incluso más estudios siguieron al primer trasplante renal exitoso del Dr. Joseph Murray en 1954 y los científicos, al enfrentar las cuestiones éticas de la donación de órganos por primera vez, aceleraron su esfuerzo en la búsqueda de alternativas a los órganos humanos. [8]

En 1963, los médicos de la Universidad de Tulane intentaron trasplantes renales de chimpancés a humanos en seis personas que estaban al borde de la muerte; después de esto y de varios intentos posteriores infructuosos de utilizar primates como donantes de órganos y del desarrollo de un programa de trabajo de obtención de órganos de cadáveres, el interés en el xenotrasplante para la insuficiencia renal se disipó. [8]

Una niña estadounidense conocida como " Baby Fae " con síndrome del corazón izquierdo hipoplásico fue la primera en recibir un xenotrasplante cuando recibió un corazón de babuino en 1984. El procedimiento fue realizado por Leonard Lee Bailey en el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda en Loma Linda. , California . Fae murió 21 días después debido a un rechazo del injerto basado en humoral que se cree que es causado principalmente por un desajuste del tipo de sangre ABO , considerado inevitable debido a la rareza de los babuinos tipo O. El injerto estaba destinado a ser temporal, pero desafortunadamente no se pudo encontrar a tiempo un reemplazo de aloinjerto adecuado . Si bien el procedimiento en sí no avanzó en el progreso del xenotrasplante, arrojó luz sobre la cantidad insuficiente de órganos para los bebés. La historia creció tanto que tuvo tal impacto que la crisis de la escasez de órganos infantiles mejoró para ese momento. [9] [10]

El xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunodeprimidos es una técnica de investigación que se utiliza con frecuencia en la investigación oncológica. [11] Se utiliza para predecir la sensibilidad del tumor trasplantado a varios tratamientos contra el cáncer; Varias empresas ofrecen este servicio, incluido el Laboratorio Jackson . [12]

Los órganos humanos se han trasplantado a animales como una poderosa técnica de investigación para estudiar la biología humana sin dañar a los pacientes humanos. Esta técnica también se ha propuesto como una fuente alternativa de órganos humanos para futuros trasplantes en pacientes humanos. [13] Por ejemplo, investigadores del Instituto de Investigación Ganogen trasplantaron riñones de fetos humanos en ratas que demostraron función y crecimiento de soporte vital. [14]

La escasez mundial de órganos para implantación clínica hace que entre el 20 y el 35% de los pacientes que necesitan órganos de reemplazo mueran en la lista de espera. [15] Ciertos procedimientos, algunos de los cuales se están investigando en los primeros ensayos clínicos, tienen como objetivo utilizar células o tejidos de otras especies para tratar enfermedades debilitantes y potencialmente mortales como el cáncer , la diabetes , la insuficiencia hepática y la enfermedad de Parkinson . Si se puede perfeccionar la vitrificación , podría permitir el almacenamiento a largo plazo de células, tejidos y órganos xenógenos para que estén más fácilmente disponibles para el trasplante. [ cita requerida ]

Los xenotrasplantes podrían salvar a miles de pacientes que esperan órganos donados. El órgano animal, probablemente de un cerdo o un babuino, podría alterarse genéticamente con genes humanos para engañar al sistema inmunológico del paciente para que lo acepte como parte de su propio cuerpo. [ cita requerida ] Han resurgido debido a la falta de órganos disponibles y la batalla constante para evitar que el sistema inmunológico rechace los alotrasplantes. Los xenotrasplantes son, por tanto, una alternativa potencialmente más eficaz. [16] [17] [18]

El xenotrasplante también es y ha sido una herramienta valiosa utilizada en los laboratorios de investigación para estudiar la biología del desarrollo . [19]

Se pueden usar xenoinjertos de tumores derivados de pacientes en animales para probar tratamientos. [4]

Dado que son los parientes más cercanos de los humanos, los primates no humanos se consideraron por primera vez como una fuente potencial de órganos para el xenotrasplante en humanos. Los chimpancés se consideraron originalmente la mejor opción ya que sus órganos son de tamaño similar y tienen una buena compatibilidad de tipo sanguíneo con los humanos, lo que los convierte en candidatos potenciales para las xenotransfusiones . Sin embargo, dado que los chimpancés están incluidos en la lista de especies en peligro de extinción, se buscaron otros donantes potenciales. Los babuinos están más disponibles, pero no son prácticos como donantes potenciales. Los problemas incluyen su tamaño corporal más pequeño, la poca frecuencia del grupo sanguíneo O (el donante universal), su período de gestación prolongado y su número típicamente pequeño de descendencia. Además, un problema importante con el uso de primates no humanos es el aumento del riesgo de transmisión de enfermedades, ya que están estrechamente relacionados con los humanos. [20]

Actualmente se cree que los cerdos ( Sus scrofa domesticus ) son los mejores candidatos para la donación de órganos. El riesgo de transmisión de enfermedades entre especies se reduce debido a su mayor distancia filogenética de los humanos. [1] Los cerdos tienen períodos de gestación relativamente cortos, camadas grandes y son fáciles de criar, lo que los hace fácilmente disponibles. [21] Son económicos y fáciles de mantener en instalaciones libres de patógenos, y las herramientas de edición de genes actuales están adaptadas a los cerdos para combatir el rechazo y las posibles zoonosis. [21] Los órganos de los cerdos son anatómicamente comparables en tamaño y es menos probable que aparezcan nuevos agentes infecciosos, ya que han estado en estrecho contacto con los humanos a través de la domesticación durante muchas generaciones. [22] Se ha demostrado que los tratamientos obtenidos de cerdos tienen éxito, como la insulina derivada de porcino, para pacientes con diabetes mellitus. [23] Cada vez más, los cerdos modificados genéticamente se están convirtiendo en la norma, lo que genera escrúpulos morales, pero también aumenta la tasa de éxito del trasplante. [24] Los experimentos actuales en xenotrasplantes utilizan con mayor frecuencia cerdos como donantes y babuinos como modelos humanos.

En el campo de la medicina regenerativa, los embriones de cerdo discapacitados por pancreatogénesis o nefrogénesis, incapaces de formar un órgano específico, permiten la experimentación hacia la generación in vivo de órganos funcionales a partir de células madre pluripotentes xenogénicas en animales grandes mediante la compensación de un nicho de desarrollo vacío (blastocisto complementación). [25] Estos experimentos proporcionan la base para la posible aplicación futura de la complementación de blastocistos para generar órganos humanos trasplantables a partir de las propias células del paciente, utilizando animales de ganado, para aumentar la calidad de vida de las personas con insuficiencia orgánica en etapa terminal.

Barreras inmunológicas

Hasta la fecha, ningún ensayo de xenotrasplantes ha sido completamente exitoso debido a los muchos obstáculos que surgen de la respuesta del sistema inmunológico del receptor . Las "xenozoonosis" son una de las mayores amenazas de rechazo, ya que son infecciones xenogenéticas. La introducción de estos microorganismos es un gran problema que conduce a infecciones fatales y luego al rechazo de los órganos. [26] Esta respuesta, que generalmente es más extrema que en los alotrasplantes, en última instancia resulta en el rechazo del xenoinjerto y, en algunos casos, puede resultar en la muerte inmediata del receptor. Hay varios tipos de xenoinjertos de órganos de rechazo a los que se enfrentan, entre los que se incluyen el rechazo hiperagudo, el rechazo vascular agudo, el rechazo celular y el rechazo crónico.

Una respuesta rápida, violenta e hiperaguda se produce como resultado de los anticuerpos presentes en el organismo huésped. Estos anticuerpos se conocen como anticuerpos naturales xenorreactivos (XNA). [1]

Rechazo hiperaguda

Este tipo de rechazo rápido y violento ocurre de minutos a horas desde el momento del trasplante. Está mediada por la unión de XNA (anticuerpos naturales xenorreactivos) al endotelio del donante, lo que provoca la activación del sistema del complemento humano , lo que da como resultado daño endotelial, inflamación, trombosis y necrosis del trasplante. Los XNA se producen por primera vez y comienzan a circular en la sangre de los recién nacidos, después de la colonización del intestino por bacterias con restos de galactosa en sus paredes celulares. La mayoría de estos anticuerpos son de la clase IgM , pero también incluyen IgG e IgA . [22]

El epítopo XNA diana es un resto de galactosa unido a α, Gal-α-1,3Gal (también llamado epítopo α-Gal), producido por la enzima α-galactosil transferasa. [27] La mayoría de los no primates contienen esta enzima, por lo que este epítopo está presente en el epitelio del órgano y es percibido como un antígeno extraño por los primates, que carecen de la enzima galactosil transferasa. En el xenotrasplante de cerdo a primate, los XNA reconocen las glicoproteínas porcinas de la familia de las integrinas. [22]

La unión de XNA inicia la activación del complemento a través de la vía clásica del complemento . La activación del complemento provoca una cascada de eventos que conducen a: destrucción de células endoteliales, desgranulación plaquetaria, inflamación, coagulación, depósito de fibrina y hemorragia. El resultado final es la trombosis y necrosis del xenoinjerto. [22]

Superar el rechazo hiperagudo

Dado que el rechazo hiperagudo presenta tal barrera para el éxito de los xenoinjertos, se están investigando varias estrategias para superarlo:

Interrupción de la cascada del complemento

  • La cascada del complemento del receptor se puede inhibir mediante el uso de factor de veneno de cobra (que agota C3), receptor de complemento soluble tipo 1, anticuerpos anti-C5 o inhibidor de C1 (C1-INH). Las desventajas de este enfoque incluyen la toxicidad del factor de veneno de cobra y, lo que es más importante, estos tratamientos privarían al individuo de un sistema de complemento funcional. [1]

Órganos transgénicos (cerdos modificados genéticamente)

  • Eliminaciones del gen de la 1,3 galactosil transferasa: estos cerdos no contienen el gen que codifica la enzima responsable de la expresión del resto inmunogénico gal-α-1,3Gal (el epítopo α-Gal). [28]
  • Aumento de la expresión de H-transferasa (α 1,2 fucosiltransferasa), una enzima que compite con la galactosil transferasa. Los experimentos han demostrado que esto reduce la expresión de α-Gal en un 70%. [29]
  • Expresión de reguladores del complemento humano ( CD55 , CD46 y CD59 ) para inhibir la cascada del complemento. [30]
  • La plasmoforesis, en humanos para eliminar la 1,3 galactosiltransferasa, reduce el riesgo de activación de células efectoras como CTL (células T CD8), activación de la vía del complemento e hipersensibilidad de tipo retardado (DTH).

Rechazo vascular agudo

También conocido como rechazo xenoactivo retardado, este tipo de rechazo ocurre en xenoinjertos discordantes dentro de 2 a 3 días, si se previene el rechazo hiperagudo. El proceso es mucho más complejo que el rechazo hiperagudo y actualmente no se comprende por completo. El rechazo vascular agudo requiere la síntesis de proteínas de novo y es impulsado por interacciones entre las células endoteliales del injerto y los anticuerpos del huésped, macrófagos y plaquetas. La respuesta se caracteriza por un infiltrado inflamatorio de principalmente macrófagos y células asesinas naturales (con pequeñas cantidades de células T ), trombosis intravascular y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos. [27]

La unión de los XNA mencionados anteriormente al endotelio del donante conduce a la activación de los macrófagos del huésped y del propio endotelio. La activación del endotelio se considera tipo II ya que están involucradas la inducción de genes y la síntesis de proteínas. La unión de XNA conduce en última instancia al desarrollo de un estado procoagulante, la secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias , así como la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos como E-selectina , molécula de adhesión intercelular 1 ( ICAM-1 ) y células vasculares. molécula de adhesión-1 ( VCAM-1 ). [22]

Esta respuesta se perpetúa aún más, ya que la unión normal entre las proteínas reguladoras y sus ligandos ayudan en el control de la coagulación y las respuestas inflamatorias. Sin embargo, debido a las incompatibilidades moleculares entre las moléculas de la especie donante y el receptor (como las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad porcina y las células asesinas naturales humanas), esto puede no ocurrir. [27]

Superar el rechazo vascular agudo

Debido a su complejidad, el uso de fármacos inmunosupresores junto con una amplia gama de enfoques son necesarios para prevenir el rechazo vascular agudo, e incluyen la administración de un inhibidor de trombina sintético para modular la trombogénesis, el agotamiento de anticuerpos anti-galactosa (XNA) mediante técnicas como la inmunoadsorción. , para prevenir la activación de las células endoteliales e inhibir la activación de los macrófagos (estimulados por las células T CD4 + ) y las células NK (estimuladas por la liberación de Il-2). Por lo tanto, el papel de las moléculas de MHC y las respuestas de las células T en la activación debería reevaluarse para cada combinación de especies. [27]

Alojamiento

Si se evita el rechazo vascular hiperagudo y agudo, es posible la acomodación, que es la supervivencia del xenoinjerto a pesar de la presencia de XNA circulantes. Al injerto se le da un descanso del rechazo humoral [31] cuando se interrumpe la cascada del complemento, se eliminan los anticuerpos circulantes o se cambia su función, o hay un cambio en la expresión de los antígenos de superficie en el injerto. Esto permite que el xenoinjerto regule y exprese genes protectores, que ayudan en la resistencia a las lesiones, como la hemo oxigenasa-1 (una enzima que cataliza la degradación del hemo). [22]

Rechazo celular

El rechazo del xenoinjerto en el rechazo vascular hiperagudo y agudo se debe a la respuesta del sistema inmunitario humoral , ya que la respuesta es provocada por los XNA. El rechazo celular se basa en la inmunidad celular y está mediado por células asesinas naturales que se acumulan y dañan el xenoinjerto y los linfocitos T que son activados por moléculas MHC a través de xenorreconocimiento directo e indirecto.

En el xenorreconocimiento directo, las células presentadoras de antígenos del xenoinjerto presentan péptidos a las células T CD4 + receptoras a través de moléculas xenogénicas del MHC de clase II, lo que da como resultado la producción de interleucina 2 (IL-2). El xenorreconocimiento indirecto implica la presentación de antígenos del xenoinjerto por las células presentadoras de antígeno del receptor a las células T CD4 + . Las moléculas del MHC de clase I del huésped también pueden presentar antígenos de células de injerto fagocitadas a las células T CD8 + . [1] [32]

La fuerza del rechazo celular en xenoinjertos sigue siendo incierta, sin embargo, se espera que sea más fuerte que en aloinjertos debido a diferencias en péptidos entre diferentes animales. Esto conduce a más antígenos potencialmente reconocidos como extraños, provocando así una mayor respuesta xenogénica indirecta. [1]

Superar el rechazo celular

Una estrategia propuesta para evitar el rechazo celular es inducir la falta de respuesta del donante mediante el quimerismo hematopoyético. [ cita requerida ] Las células madre del donante se introducen en la médula ósea del receptor, donde coexisten con las células madre del receptor. Las células madre de la médula ósea dan lugar a células de todos los linajes hematopoyéticos, a través del proceso de hematopoyesis . Las células progenitoras linfoides se crean mediante este proceso y se mueven al timo, donde la selección negativa elimina las células T que se encuentran reactivas a sí mismas. La existencia de células madre del donante en la médula ósea del receptor hace que las células T reactivas del donante se consideren propias y sufran apoptosis . [1]

Rechazo crónico

El rechazo crónico es lento y progresivo, y suele ocurrir en trasplantes que sobreviven a las fases iniciales de rechazo. [27] Los científicos aún no tienen claro cómo funciona exactamente el rechazo crónico, la investigación en esta área es difícil ya que los xenoinjertos rara vez sobreviven más allá de las fases iniciales de rechazo agudo. No obstante, se sabe que los XNA y el sistema del complemento no están involucrados principalmente. [27] La fibrosis en el xenoinjerto ocurre como resultado de reacciones inmunes, citocinas (que estimulan los fibroblastos) o curación (después de la necrosis celular en el rechazo agudo). Quizás la principal causa de rechazo crónico es la arteriosclerosis . Los linfocitos, que fueron previamente activados por antígenos en la pared del vaso del injerto, activan a los macrófagos para secretar factores de crecimiento del músculo liso. Esto da como resultado una acumulación de células de músculo liso en las paredes de los vasos, lo que provoca el endurecimiento y el estrechamiento de los vasos dentro del injerto. El rechazo crónico conduce a cambios patológicos del órgano, y es por eso que los trasplantes deben reemplazarse después de tantos años. [32] También se prevé que el rechazo crónico será más agresivo en los xenotrasplantes que en los alotrasplantes. [33]

Coagulación desregulada

Se han realizado esfuerzos exitosos para crear ratones knockout sin α1,3GT; la reducción resultante en el epítopo αGal altamente inmunogénico ha dado como resultado la reducción de la ocurrencia de rechazo hiperagudo, pero no ha eliminado otras barreras al xenotrasplante como la coagulación desregulada, también conocida como coagulopatía . [34]

Los xenotrasplantes de diferentes órganos dan como resultado diferentes respuestas en la coagulación. Por ejemplo, los trasplantes de riñón dan como resultado un mayor grado de coagulopatía , o alteración de la coagulación, que los trasplantes de corazón, mientras que los xenoinjertos de hígado dan como resultado una trombocitopenia grave , que causa la muerte del receptor en unos pocos días debido a una hemorragia. [34] Un trastorno de la coagulación alternativo, la trombosis , puede ser iniciado por anticuerpos preexistentes que afectan el sistema anticoagulante de la proteína C. Debido a este efecto, los donantes porcinos deben someterse a un cribado exhaustivo antes del trasplante. Los estudios también han demostrado que algunas células de trasplante porcino pueden inducir la expresión del factor tisular humano, estimulando así la agregación de plaquetas y monocitos alrededor del órgano xenotrasplantado, lo que provoca una coagulación grave. [35] Además, la acumulación espontánea de plaquetas puede deberse al contacto con el factor von Willebrand del cerdo. [35]

Así como el epítopo α1,3G es un problema importante en el xenotrasplante, la coagulación desregulada también es motivo de preocupación. Los cerdos transgénicos que pueden controlar la actividad coagulante variable según el órgano específico trasplantado harían del xenotrasplante una solución más disponible para los 70.000 pacientes por año que no reciben una donación humana del órgano o tejido que necesitan. [35]

Fisiología

Se requiere una investigación extensa para determinar si los órganos animales pueden reemplazar las funciones fisiológicas de los órganos humanos. Muchos problemas incluyen el tamaño: las diferencias en el tamaño de los órganos limitan el rango de receptores potenciales de xenotrasplantes; longevidad: la vida útil de la mayoría de los cerdos es de aproximadamente 15 años, actualmente se desconoce si un xenoinjerto puede durar más que eso; diferencias de hormonas y proteínas: algunas proteínas serán molecularmente incompatibles, lo que podría causar un mal funcionamiento de importantes procesos reguladores. Estas diferencias también hacen que la perspectiva del xenotrasplante hepático sea menos prometedora, ya que el hígado juega un papel importante en la producción de tantas proteínas; [1] medio ambiente - por ejemplo, los corazones de cerdo funcionan en un sitio anatómico diferente y bajo una presión hidrostática diferente a la de los humanos; [27] temperatura: la temperatura corporal de los cerdos es de 39 ° C (2 ° C por encima de la temperatura media del cuerpo humano). Actualmente se desconocen las implicaciones de esta diferencia, si las hay, sobre la actividad de enzimas importantes. [1]

Xenozoonosis

La xenozoonosis, también conocida como zoonosis o xenosis, es la transmisión de agentes infecciosos entre especies a través de xenoinjertos. La infección de animal a humano es normalmente rara, pero ha ocurrido en el pasado. Un ejemplo de ello es la influenza aviar , cuando un virus de influenza A se transmitió de las aves a los humanos. [36] El xenotrasplante puede aumentar la probabilidad de transmisión de enfermedades por 3 razones: (1) la implantación rompe la barrera física que normalmente ayuda a prevenir la transmisión de enfermedades, (2) el receptor del trasplante estará severamente inmunosuprimido y (3) el complemento humano Se ha demostrado que los reguladores (CD46, CD55 y CD59) expresados ​​en cerdos transgénicos sirven como receptores de virus y también pueden ayudar a proteger los virus del ataque del sistema del complemento. [37]

Los ejemplos de virus transportados por cerdos incluyen herpesvirus porcino , rotavirus , parvovirus y circovirus . Los herpesvirus porcinos y los rotavirus pueden eliminarse del grupo de donantes mediante exámenes de detección; sin embargo, otros (como el parvovirus y el circovirus) pueden contaminar los alimentos y el calzado y luego volver a infectar al rebaño. Por lo tanto, los cerdos que se utilizarán como donantes de órganos deben ser alojados bajo estrictas regulaciones y examinados periódicamente para detectar microbios y patógenos. Los virus desconocidos, así como los que no son dañinos para el animal, también pueden presentar riesgos. [37] De particular preocupación son los PERVS (retrovirus endógenos porcinos), microbios de transmisión vertical que se incrustan en genomas porcinos. Los riesgos de la xenosis son dobles, ya que no solo el individuo podría infectarse, sino que una nueva infección podría iniciar una epidemia en la población humana. Debido a este riesgo, la FDA ha sugerido que cualquier receptor de xenotrasplantes debe ser monitoreado de cerca por el resto de su vida y puesto en cuarentena si muestra signos de xenosis. [38]

Los babuinos y los cerdos portan innumerables agentes transmisibles que son inofensivos en su huésped natural, pero extremadamente tóxicos y mortales en los humanos. El VIH es un ejemplo de una enfermedad que se cree que pasó de los monos a los humanos. Los investigadores tampoco saben si podría ocurrir un brote de enfermedades infecciosas y si podrían contener el brote a pesar de que tienen medidas de control. Otro obstáculo al que se enfrentan los xenotrasplantes es el rechazo del cuerpo de objetos extraños por parte de su sistema inmunológico. Estos antígenos (objetos extraños) a menudo se tratan con potentes medicamentos inmunosupresores que, a su vez, pueden hacer que el paciente sea vulnerable a otras infecciones y, de hecho, ayudar a la enfermedad. Esta es la razón por la que los órganos tendrían que ser alterados para adaptarse al ADN de los pacientes ( histocompatibilidad ).

En 2005, el Consejo Nacional Australiano de Investigación Médica y de Salud (NHMRC) declaró una moratoria de dieciocho años sobre todos los trasplantes de animal a humano, y concluyó que los riesgos de transmisión de virus animales a los pacientes y a la comunidad en general no se habían resuelto. [39] Esto fue derogado en 2009 después de que una revisión de NHMRC declarara "... los riesgos, si se regulan adecuadamente, son mínimos y aceptables dados los beneficios potenciales", citando desarrollos internacionales sobre el manejo y regulación de xenotrasplantes por la Organización Mundial de la Salud. y la Agencia Europea de Medicamentos. [40]

Retrovirus endógenos porcinos

Los retrovirus endógenos son restos de infecciones virales antiguas, que se encuentran en los genomas de la mayoría, si no de todas, las especies de mamíferos. Integrados en el ADN cromosómico, se transfieren verticalmente por herencia. [33] Debido a las muchas deleciones y mutaciones que acumulan con el tiempo, generalmente no son infecciosas en la especie hospedadora, sin embargo, el virus puede volverse infeccioso en otra especie. [22] Los PERVS se descubrieron originalmente como partículas de retrovirus liberadas de células renales porcinas cultivadas. [41] La mayoría de las razas de cerdos albergan aproximadamente 50 genomas de PERV en su ADN. [42] Aunque es probable que la mayoría de estos sean defectuosos, algunos pueden producir virus infecciosos, por lo que se debe secuenciar cada genoma provírico para identificar cuáles representan una amenaza. Además, mediante la complementación y la recombinación genética, dos genomas de PERV defectuosos podrían dar lugar a un virus infeccioso. [43] Hay tres subgrupos de PERV infecciosos (PERV-A, PERV-B y PERV-C). Los experimentos han demostrado que PERV-A y PERV-B pueden infectar células humanas en cultivo. [42] [44] Hasta la fecha, ningún xenotrasplante experimental ha demostrado la transmisión de PERV, pero esto no significa que las infecciones por PERV en humanos sean imposibles. [37] Las células de cerdo se han diseñado para inactivar los 62 PERV en el genoma utilizando la tecnología de edición del genoma CRISPR Cas9 , [45] y se eliminó la infección del cerdo a las células humanas en cultivo. [46] [47] [48]

Ética

Los xenoinjertos han sido un procedimiento controvertido desde que se intentaron por primera vez. Muchos, incluidos los grupos de defensa de los derechos de los animales, se oponen firmemente a la matanza de animales para extraer sus órganos para uso humano. [49] En la década de 1960, muchos órganos provenían de los chimpancés y se transfirieron a personas que estaban gravemente enfermas y, a su vez, no vivieron mucho más tiempo después. [50] Los partidarios científicos modernos del xenotrasplante argumentan que los beneficios potenciales para la sociedad superan los riesgos, lo que hace que la búsqueda del xenotrasplante sea la opción moral. [51] Ninguna de las principales religiones se opone al uso de órganos de cerdo modificados genéticamente para trasplantes que salvan vidas. [52] Religiones como el budismo y el jainismo , sin embargo, han defendido durante mucho tiempo la no violencia hacia todas las criaturas vivientes. [24] En general, el uso de tejido de cerdo y vaca en humanos ha encontrado poca resistencia, salvo algunas creencias religiosas y algunas objeciones filosóficas. Ahora se siguen las doctrinas de experimentación sin consentimiento, lo que no era el caso en el pasado, lo que puede conducir a nuevas pautas religiosas para profundizar la investigación médica sobre pautas ecuménicas pronunciadas. La "regla común" es el mandato de bioética de los Estados Unidos a partir de 2011. [53]

Historia del xenotrasplante en la ética

A principios del siglo XX, cuando los estudios sobre el xenotrasplante apenas comenzaban, pocos cuestionaban la moralidad del mismo, volviéndose hacia los animales como una alternativa "natural" a los aloinjertos . [54] Mientras que las obras satíricas se burlaban de los xenografistas como Serge Voronoff , y aparecieron algunas imágenes que mostraban primates emocionalmente angustiados, a quienes Voronoff había privado de sus testículos, todavía no se hicieron intentos serios para cuestionar la ciencia basada en preocupaciones sobre los derechos de los animales. [54] El xenotrasplante no se tomó en serio, al menos en Francia, durante la primera mitad del siglo XX. [54]

Con el incidente de Baby Fae de 1984 como impulso, los activistas por los derechos de los animales comenzaron a protestar, atrayendo la atención de los medios y demostrando que algunas personas sentían que no era ético y una violación de los derechos del animal usar sus órganos para preservar la vida de un ser humano enfermo. [54] Tratar a los animales como meras herramientas para el sacrificio a pedido por la voluntad humana conduciría a un mundo que no preferirían. [54] Los partidarios del trasplante rechazaron, alegando que salvar una vida humana justifica el sacrificio de una animal. [54] La mayoría de los activistas por los derechos de los animales encontraron el uso de órganos de primates más reprobable que el de, por ejemplo, los cerdos. [54] Como Peter Singer y col. Como han expresado, muchos primates exhiben una mayor estructura social, habilidades de comunicación y afecto que los humanos y los bebés humanos mentalmente deficientes. [55] A pesar de esto, es considerablemente poco probable que el sufrimiento de los animales proporcione suficiente ímpetu a los reguladores para prevenir los xenotrasplantes. [24]

Consentimiento informado del paciente

La autonomía y el consentimiento informado son importantes al considerar los usos futuros de los xenotrasplantes. Un paciente que se somete a un xenotrasplante debe ser plenamente consciente del procedimiento y no debe haber ninguna fuerza externa que influya en su elección. [56] El paciente debe comprender los riesgos y beneficios de dicho trasplante. Sin embargo, se ha sugerido que los amigos y familiares también deben dar su consentimiento, porque las repercusiones del trasplante son altas, con el potencial de que enfermedades y virus se transmitan a los humanos desde el trasplante. Los contactos cercanos corren el riesgo de contraer este tipo de infecciones. También puede ser necesario el seguimiento de las relaciones cercanas para garantizar que no se produzca xenozoonosis . La pregunta entonces es: ¿se limita la autonomía del paciente en función de la voluntad o la falta de voluntad de amigos y familiares de dar su consentimiento, y se rompen los principios de confidencialidad ?

La seguridad de la salud pública es un factor a considerar. [57] Si existe algún riesgo para el público por un brote de trasplante, deben existir procedimientos para proteger al público. El receptor del trasplante no solo debe comprender los riesgos y beneficios, sino que la sociedad también debe comprender y dar su consentimiento a dicho acuerdo.

El Comité de Ética de la Asociación Internacional de Xenotrasplantes señala que un problema ético importante es la respuesta social a dicho procedimiento. [58] Se asume que al receptor del trasplante se le pedirá que se someta a un seguimiento de por vida, lo que negaría al receptor la posibilidad de interrumpir el seguimiento en cualquier momento, lo que se opone directamente a la Declaración de Helsinki y al Código de Estados Unidos de Regulaciones Federales . En 2007, el xenotrasplante fue prohibido por motivos éticos en todos los países excepto Argentina, Rusia y Nueva Zelanda. Desde entonces, la práctica solo se ha llevado a cabo para el tratamiento de la diabetes tipo 1 para que sirva como sustituto de las inyecciones de insulina.

La aplicación de los cuatro principios de la bioética se encuentra en todas partes porque ahora está estandarizada en las conductas morales de un laboratorio. [59] Los cuatro principios enfatizan en el consentimiento informado, el juramento hipocrático de no hacer daño, aplicar la habilidad de uno para ayudar a otros y proteger los derechos de los demás a una atención de calidad. [60]

El problema del xenotrasplante es que, aunque tiene beneficios médicos futuros, también tiene el grave riesgo de introducir y propagar enfermedades infecciosas en la población humana. [61] Ha habido directrices que han sido redactadas por el gobierno que tienen el propósito de formar la base de la vigilancia de enfermedades infecciosas. [61] En el Reino Unido , la directriz que se introdujo establece que, en primer lugar, "el suministro periódico de muestras corporales que luego se archivarían con fines epidemiológicos"; segundo, "el análisis post-mortem en caso de muerte, el almacenamiento de muestras post-mortem y la divulgación de este acuerdo a su familia"; tercero, "abstenerse de donar sangre, tejidos u órganos"; cuarto, "el uso de métodos anticonceptivos de barrera al mantener relaciones sexuales"; quinto, mantener en registro tanto el nombre como la dirección actual y notificar a las autoridades sanitarias pertinentes cuando se traslade al extranjero; "y por último" divulgar información confidencial, incluida la condición de receptor de xenotrasplantes, a los investigadores, todos los profesionales de la salud de los que se buscan servicios profesionales, y contactos cercanos, como parejas sexuales actuales y futuras ". [62] Con estas pautas en vigor, el paciente tiene que cumplir con estas reglas hasta su vida o hasta que el gobierno determine que no hay necesidad de salvaguardas de salud pública. [62 ]

Pautas de xenotrasplante en los Estados Unidos

La Administración de Alimentos y Medicamentos ( FDA ) también ha declarado que si se realiza un trasplante, el receptor debe someterse a un control durante el resto de la vida del receptor y renunciar a su derecho a retirarse. La razón para requerir un seguimiento de por vida se debe al riesgo de infecciones agudas que pueden ocurrir. La FDA sugiere que se debe implementar un programa de detección pasiva que debe extenderse durante la vida del receptor. [63]

  • Aloinjerto
  • Isoinjerto
  • Injerto médico
  • El monstruo de Frankenstein  - personaje de ficción creado por Mary Shelley
  • Híbrido (biología)  : descendencia de reproducción entre especies
  • Transferencia horizontal de genes  : un tipo de cambio genético no hereditario que implica el intercambio de ADN o ARN que no sea de padres a hijos.
  • Xenoembarazo

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