Reacción aldol

Reacción aldol
Tipo de reacción	Reacción de acoplamiento
Identificadores
Portal de química orgánica	adición de aldol
ID de ontología RSC	RXNO: 0000016

La reacción aldólica es un medio para formar enlaces carbono-carbono en química orgánica . ^{[1] [2] [3]} Descubierta de forma independiente por el químico ruso Alexander Borodin en 1869 ^[4] y por el químico francés Charles-Adolphe Wurtz en 1872, ^{[5] [6] [7]} la reacción combina dos compuestos carbonílicos ( los experimentos originales utilizaron aldehídos ) para formar un nuevo compuesto de β-hidroxicarbonilo. Estos productos se conocen como aldols , del ald ehyde + alco ol, un motivo estructural visto en muchos de los productos. Las unidades estructurales aldol se encuentran en muchas moléculas importantes, ya sean naturales o sintéticas. ^{[8] [9] [10]} Por ejemplo, la reacción aldólica se ha utilizado en la producción a gran escala del producto químico pentaeritritol ^[11] y la síntesis del medicamento para enfermedades cardíacas Lipitor ( atorvastatina , sal de calcio). ^{[12] [13]}

La reacción aldólica une dos moléculas relativamente simples en una más compleja. El aumento de la complejidad surge porque se forman hasta dos nuevos centros estereogénicos (en el carbono α y β del aducto aldólico, marcados con asteriscos en el esquema siguiente). La metodología moderna es capaz no solo de permitir que las reacciones aldólicas se desarrollen con un alto rendimiento, sino también de controlar la configuración relativa y absoluta de estos estereocentros . ^[14] Esta capacidad para sintetizar selectivamente un estereoisómero particular es significativa porque diferentes estereoisómeros pueden tener propiedades químicas y biológicas muy diferentes.

Por ejemplo, las unidades aldólicas estereogénicas son especialmente comunes en los policétidos , una clase de moléculas que se encuentran en los organismos biológicos . En la naturaleza, los policétidos son sintetizados por enzimas que efectúan condensaciones iterativas de Claisen . Los productos de 1,3-dicarbonilo de estas reacciones pueden luego derivatizarse de diversas formas para producir una amplia variedad de estructuras interesantes. A menudo, tal derivatización implica la reducción de uno de los grupos carbonilo, produciendo la subunidad aldol. Algunas de estas estructuras tienen potentes propiedades biológicas: el inmunosupresor FK506 , el agente antitumoral discodermolida o el agente antifúngico. anfotericina B , por ejemplo. Aunque la síntesis de muchos de estos compuestos alguna vez se consideró casi imposible, la metodología aldólica ha permitido su síntesis eficiente en muchos casos. ^[15]

Una reacción de adición de aldol moderna típica , mostrada anteriormente, podría implicar la adición nucleofílica de un enolato de cetona a un aldehído . Una vez formado, el producto aldólico a veces puede perder una molécula de agua para formar un compuesto de carbonilo α, β-insaturado . Esto se llama condensación aldólica . Una variedad de nucleófilos se puede emplear en la reacción aldólica, incluyendo los enoles , enolatos , y enol éteres de cetonas, aldehídos, y muchos otros carbonilo compuestos. El electrofílicoEl socio suele ser un aldehído o una cetona ( existen muchas variaciones, como la reacción de Mannich ). Cuando el nucleófilo y el electrófilo son diferentes, la reacción se denomina reacción aldólica cruzada ; por el contrario, cuando el nucleófilo y el electrófilo son el mismo, la reacción se denomina dimerización aldólica .

Una configuración experimental típica para una reacción aldólica.
El matraz de la derecha es una solución de diisopropilamida de litio (LDA) en tetrahidrofurano (THF). El matraz de la izquierda es una solución del enolato de litio de propionato de terc- butilo (formado por la adición de LDA a propionato de terc -butilo). A continuación, se puede añadir un aldehído al matraz de enolato para iniciar una reacción de adición de aldol.
Ambos matraces se sumergen en un baño de enfriamiento de hielo seco / acetona (-78 ° C) cuya temperatura se controla mediante un termopar (el cable de la izquierda).

Mecanismos

La reacción aldólica puede proceder por dos mecanismos fundamentalmente diferentes. Los compuestos de carbonilo, como aldehídos y cetonas, se pueden convertir en enoles o enoléteres. Estas especies, al ser nucleófilas en el carbono α , pueden atacar carbonilos protonados especialmente reactivos como los aldehídos protonados. Este es el 'mecanismo enol'. Los compuestos de carbonilo, que son ácidos de carbono , también pueden desprotonarse para formar enolatos, que son mucho más nucleófilos que los enoles o los éteres enólicos y pueden atacar directamente a los electrófilos. El electrófilo habitual es un aldehído, ya que las cetonas son mucho menos reactivas. Este es el 'mecanismo de enolato'.

Si las condiciones son particularmente duras (p. Ej., NaOMe / MeOH / reflujo ), puede producirse condensación, pero esto generalmente se puede evitar con reactivos suaves y bajas temperaturas (p. Ej., LDA (una base fuerte), THF, -78 ° C). Aunque la adición de aldol normalmente avanza casi hasta completarse en condiciones irreversibles, los aductos de aldol aislados son sensibles a la escisión retroaldólica inducida por bases para devolver los materiales de partida. Por el contrario, las condensaciones retroaldólicas son raras, pero posibles. ^[16] Esta es la base de la estrategia catalítica de las aldolasas de clase I en la naturaleza, así como de numerosos catalizadores de amina de molécula pequeña. ^[17]

Mecanismo enol

Cuando se usa un catalizador ácido, el paso inicial en el mecanismo de reacción implica la tautomerización catalizada por ácido del compuesto de carbonilo en el enol. El ácido también sirve para activar el grupo carbonilo de otra molécula por protonación, haciéndola altamente electrofílica. El enol es nucleofílico en el carbono α, lo que le permite atacar el compuesto de carbonilo protonado, lo que lleva al aldol después de la desprotonación . Esto generalmente se deshidrata para dar el compuesto de carbonilo insaturado. El esquema muestra una autocondensación típica catalizada por ácido de un aldehído.

Mecanismo aldólico catalizado por ácido

Deshidratación catalizada por ácido

Mecanismo de enolato

Si el catalizador es una base moderada, como un ion hidróxido o un alcóxido , la reacción aldólica se produce mediante el ataque nucleofílico del enolato estabilizado por resonancia sobre el grupo carbonilo de otra molécula. El producto es la sal alcóxido del producto aldólico. A continuación, se forma el aldol mismo, y luego se puede deshidratar para dar el compuesto de carbonilo insaturado. El esquema muestra un mecanismo simple para la reacción aldólica catalizada por una base de un aldehído consigo mismo.

Reacción aldólica catalizada por una base (que se muestra usando - OCH 3 como base)

Deshidratación catalizada por bases (frecuentemente escrito incorrectamente como un solo paso, ver reacción de eliminación E1cB )

Aunque solo se requiere una cantidad catalítica de base en algunos casos, el procedimiento más habitual es usar una cantidad estequiométrica de una base fuerte como LDA o NaHMDS . En este caso, la formación de enolato es irreversible y el producto aldólico no se forma hasta que el alcóxido metálico del producto aldólico se protona en una etapa de tratamiento separada.

Modelo de Zimmerman-Traxler

Se conocen formas más refinadas del mecanismo. En 1957, Howard Zimmerman y Marjorie D. Traxler propusieron que algunas reacciones aldólicas tienen "estados de transición de seis miembros que tienen una conformación de silla ". ^[18] Esto ahora se conoce como el modelo Zimmerman-Traxler . E -enolatos dan lugar a productos anti , mientras que Z -enolatos dan lugar a productos sintéticos . Los factores que controlan la selectividad son la preferencia por colocar sustituyentes ecuatorialmente en estados de transición de seis miembros y la evitación de interacciones sin-pentano , respectivamente. ^[19] E y Z se refieren aRelación estereoquímica cis-trans entre el oxígeno enolato que lleva el contraión positivo y el grupo de mayor prioridad en el carbono alfa. En realidad, solo algunos metales como el litio siguen de manera confiable el modelo de Zimmerman-Traxler. Por tanto, en algunos casos, el resultado estereoquímico de la reacción puede ser impredecible.

Control de reactivos aldólicos cruzados

El problema del "control" en la adición de aldol se demuestra mejor con un ejemplo. Considere el resultado de esta hipotética reacción:

En esta reacción, se condensan dos cetonas asimétricas utilizando etóxido de sodio . La basicidad del etóxido de sodio es tal que no puede desprotonar completamente ninguna de las cetonas, pero puede producir pequeñas cantidades del enolato de sodio de ambas cetonas. Esto significa que, además de ser potenciales electrófilos aldólicos, ambas cetonas también pueden actuar como nucleófilos a través de su enolato de sodio. Entonces, dos electrófilos y dos nucleófilos tienen potencial para dar lugar a cuatro posibles productos:

Por tanto, si se desea obtener sólo uno de los productos cruzados, se debe controlar qué carbonilo se convierte en enol / enolato nucleófilo y cuál permanece en su forma de carbonilo electrófilo.

Acidez

El control más simple es si solo uno de los reactivos tiene protones ácidos y solo esta molécula forma el enolato. Por ejemplo, la adición de malonato de dietilo al benzaldehído produciría un solo producto. Solo el malonato tiene hidrógenos α, por lo que es el socio nucleofílico, mientras que el benzaldehído no enolizable solo puede ser el electrófilo:

El malonato es particularmente fácil de desprotonar porque la posición α está flanqueada por más de un carbonilo. La doble activación hace que el enolato sea más estable, por lo que no se requiere una base tan fuerte para formarlo. Una extensión de este efecto puede permitir controlar cuál de los dos reactivos de carbonilo se convierte en el enolato incluso si ambos tienen hidrógenos α. Si un socio es considerablemente más ácido que el otro, la base extrae el protón más ácido y se forma un enolato en ese carbonilo, mientras que el carbonilo que es menos ácido no se ve afectado por la base. Este tipo de control funciona solo si la diferencia de acidez es lo suficientemente grande y no se usa un exceso de base para la reacción. Un sustrato típico para esta situación es cuando la posición desprotonable es activada por más de un grupo de tipo carbonilo. Los ejemplos comunes incluyen un CH₂ grupo flanqueado por dos carbonilos o nitrilos (ver, por ejemplo, la condensación de Knoevenagel y los primeros pasos de la síntesis del éster malónico ).

Orden de adición

Una solución común es formar el enolato de un socio primero y luego agregar el otro socio bajo control cinético . ^[20] El control cinético significa que la reacción de adición de aldol directa debe ser significativamente más rápida que la reacción de retroaldol inversa. Para que este enfoque tenga éxito, también deben cumplirse otras dos condiciones; debe ser posible formar cuantitativamente el enolato de una pareja, y la reacción aldólica directa debe ser significativamente más rápida que la transferencia del enolato de una pareja a otra. Las condiciones comunes de control cinético implican la formación del enolato de una cetona con LDA a -78 ° C, seguida de la lenta adición de un aldehído.

Enolatos

Formación

El enolato se puede formar usando una base fuerte ("condiciones duras") o usando un ácido de Lewis y una base débil ("condiciones blandas"):

En este diagrama, B: representa la base que toma el protón. El triflato de dibutilboro en realidad se une al oxígeno solo durante la reacción. El segundo producto de la derecha (formado a partir de la N, N-diisopropiletilamina ) debería ser i -Pr ₂ EtNH ⁺ OTf ^- .

Para que se produzca la desprotonación , el requisito estereoelectrónico es que el enlace sigma alfa-CH debe poder superponerse con el orbital pi * del carbonilo :

Geometría

Se han realizado amplios estudios sobre la formación de enolatos en muchas condiciones diferentes. Ahora es posible generar, en la mayoría de los casos, la geometría de enolato deseada: ^[21]

Para las cetonas, la mayoría de las condiciones de enolización dan enolatos Z. Para los ésteres , la mayoría de las condiciones de enolización dan E enolatos. Se sabe que la adición de HMPA revierte la estereoselectividad de la desprotonación.

La formación estereoselectiva de enolatos se ha racionalizado con el modelo de Irlanda , ^{[22] [23] [24] [25]} aunque su validez es algo cuestionable. En la mayoría de los casos, no se sabe qué intermedios, si los hay, son de naturaleza monomérica u oligomérica ; no obstante, el modelo de Irlanda sigue siendo una herramienta útil para comprender los enolatos.

En el modelo de Irlanda, se supone que la desprotonación procede de un estado de transición monomérico de seis miembros o cíclico ^[26] . El mayor de los dos sustituyentes en el electrófilo (en el caso anterior, el metilo es más grande que el protón) adopta una disposición ecuatorial en el estado de transición favorecido, lo que lleva a una preferencia por E enolatos. El modelo claramente falla en muchos casos; por ejemplo, si la mezcla de solventes se cambia de THF a 23% de HMPA-THF (como se ve arriba), la geometría del enolato se invierte, lo cual es inconsistente con este modelo y su estado de transición cíclico.

Regioquímica

Si una cetona asimétrica se somete a una base, tiene el potencial de formar dos enolatos regioisoméricos (ignorando la geometría del enolato). Por ejemplo:

El enolato trisustituido se considera el enolato cinético , mientras que el enolato tetrasustituido se considera el enolato termodinámico. El hidrógeno alfa desprotonado para formar el enolato cinético se ve menos obstaculizado y, por lo tanto, se desprotona más rápidamente. En general, las olefinas tetrasustituidas son más estables que las olefinas trisustituidas debido a la estabilización hiperconjugable. La proporción de regioisómeros de enolato está fuertemente influenciada por la elección de la base. Para el ejemplo anterior, el control cinético puede establecerse con LDA a -78 ° C, dando una selectividad de 99: 1 de enolato cinético: termodinámico, mientras que el control termodinámico puede establecerse con trifenilmetil-litio a temperatura ambiente , dando una selectividad de 10:90.

En general, los enolatos cinéticos se ven favorecidos por las bajas temperaturas, condiciones que dan un enlace metal-oxígeno relativamente iónico y una rápida desprotonación utilizando un ligero exceso de una base fuerte estéricamente impedida. La base grande solo desprotona el hidrógeno más accesible, y las bajas temperaturas y el exceso de base ayudan a evitar el equilibrio del enolato alternativo más estable después de la formación inicial del enolato. Los enolatos termodinámicos se ven favorecidos por tiempos de equilibrio más largos a temperaturas más altas, condiciones que dan un enlace metal-oxígeno relativamente covalente y el uso de una cantidad levemente subestequiométrica de base fuerte. Al utilizar una base insuficiente para desprotonar todas las moléculas de carbonilo, los enolatos y los carbonilos pueden intercambiar protones entre sí y equilibrarse con su isómero más estable.El uso de varios metales y disolventes puede proporcionar control sobre la cantidad de carácter iónico en el enlace metal-oxígeno.

Estereoselectividad

La reacción aldólica es particularmente útil porque se generan dos nuevos centros estereogénicos en una reacción. Se ha realizado una amplia investigación para comprender el mecanismo de reacción y mejorar la selectividad observada en muchas condiciones diferentes. La convención syn / anti se usa comúnmente para denotar la estereoquímica relativa en el carbono α y β.

La convención se aplica cuando se agregan nucleófilos propionato (o de orden superior) a los aldehídos. El grupo R de la cetona y el grupo R ' del aldehído están alineados en un patrón de "zig zag" en el plano del papel (o pantalla), y la disposición de los estereocentros formados se considera sin o anti , dependiendo de si están en el mismo lado o en lados opuestos de la cadena principal.

Los artículos más antiguos utilizan la nomenclatura eritro / treo familiar de la química de los sacáridos.

Geometría enolada

No hay diferencia significativa entre el nivel de estereoinducción observado con enolatos E y Z. Cada geometría de alqueno conduce principalmente a una estereoquímica relativa específica en el producto, E da anti y Z da syn : ^[21]

Ión metálico

El catión de metal enolato puede desempeñar un papel importante en la determinación del nivel de estereoselectividad en la reacción aldólica. El boro se usa a menudo ^{[27] [28]} porque las longitudes de sus enlaces son significativamente más cortas que las de metales como el litio , el aluminio o el magnesio .

Por ejemplo, los enlaces boro-carbono y boro-oxígeno tienen 1,4-1,5 Å y 1,5-1,6 Å de longitud, respectivamente, mientras que los enlaces metal-carbono y metal-oxígeno típicos tienen 1,9-2,2 Å y 2,0-2,2 Å de longitud, respectivamente. . El uso de boro en lugar de un metal "aprieta" el estado de transición y proporciona una mayor estereoselectividad en la reacción. ^[29] Por lo tanto, la reacción anterior da una relación syn: anti de 80:20 usando un enolato de litio en comparación con 97: 3 usando un enolato de bibutilboro.

Estereocentro alfa en el enolato

La reacción aldólica puede exhibir un "estereocontrol basado en sustrato", en el que la quiralidad existente en cualquiera de los reactivos influye en el resultado estereoquímico de la reacción. Esto ha sido ampliamente estudiado y, en muchos casos, se puede predecir la sensación de inducción asimétrica , si no el nivel absoluto de diastereoselectividad . Si el enolato contiene un estereocentro en la posición alfa, se puede lograr un excelente estereocontrol.

En el caso de un enolato E, el elemento de control dominante es la cepa 1,3 alílica, mientras que en el caso de un enolato Z, el elemento de control dominante es evitar las interacciones 1,3-diaxiales. El modelo general se presenta a continuación:

Para mayor claridad, se ha epimerizado el estereocentro del enolato ; en realidad, se habría atacado la diastereo-cara opuesta del aldehído. En ambos casos, se favorece el diastereoisómero 1,3-syn. Hay muchos ejemplos de este tipo de estereocontrol: ^[30]

Estereocentro alfa en el electrófilo

Cuando los enolatos atacan a los aldehídos con un estereocentro alfa, también es posible un excelente estereocontrol. La observación general es que los enolatos E exhiben selección de diastereofaceos de Felkin , mientras que los enolatos de Z exhiben selectividad anti-Felkin. El modelo general ^{[31] [32]} se presenta a continuación:

Dado que los enolatos Z deben reaccionar a través de un estado de transición que contiene una interacción sin-pentano desestabilizante o un rotámero anti-Felkin , los enolatos Z exhiben niveles más bajos de diastereoselectividad en este caso. A continuación se presentan algunos ejemplos: ^{[33] [34]}

Modelo unificado de estereoinducción

Si tanto el enolato como el aldehído contienen quiralidad preexistente, entonces el resultado de la reacción aldólica de "doble estereodiferenciación" puede predecirse utilizando un modelo estereoquímico combinado que tenga en cuenta el sesgo facial del enolato, la geometría del enolato y el sesgo facial del aldehído. ^[35] A continuación se ofrecen varios ejemplos de la aplicación de este modelo: ^[34]

Química de la oxazolidinona de Evans

Las síntesis orgánicas modernas ahora requieren la síntesis de compuestos en forma enantiopura . Dado que la reacción de adición de aldol crea dos estereocentros nuevos, pueden resultar hasta cuatro estereoisómeros.

Se han desarrollado muchos métodos que controlan tanto la estereoquímica relativa (es decir, syn o anti, como se discutió anteriormente) como la estereoquímica absoluta (es decir, R o S ).

Un método ampliamente utilizado es el método de acil oxazolidinona de Evans . ^{[36] [37]} Desarrollado a finales de los años setenta y ochenta por David A. Evans y colaboradores, el método funciona creando temporalmente un enolato quiral añadiendo un auxiliar quiral . La quiralidad preexistente del auxiliar se transfiere luego al aducto aldólico realizando una reacción aldólica diastereoselectiva. Tras la eliminación posterior del auxiliar, se revela el estereoisómero aldólico deseado.

En el caso del método de Evans, el auxiliar quiral adjunto es una oxazolidinona y el compuesto de carbonilo resultante es una imida . Varias oxazolidinonas están ahora disponibles fácilmente en ambas formas enantioméricas. Estos pueden costar aproximadamente entre $ 10 y $ 20 dólares estadounidenses por gramo, lo que los hace relativamente caros. Sin embargo, las oxazolidinonas enantiopuras se derivan en 2 pasos sintéticos a partir de aminoácidos comparativamente económicos, lo que significa que las síntesis a gran escala se pueden hacer más económicas mediante la preparación interna. Esto normalmente implica la reducción del resto ácido mediada por borohidruro , seguida de la condensación / ciclación del aminoalcohol resultante con un éster de carbonato simple como el carbonato de dietilo.

La acilación de una oxazolidinona es un procedimiento conveniente y se denomina informalmente "carga realizada". Los enolatos Z , que conducen a aductos de sin-aldol, se pueden formar de manera confiable mediante la enolización suave mediada por boro: ^[38]

A menudo, se puede obtener un solo diastereoisómero mediante una cristalización del aducto aldólico. Sin embargo, los aductos anti-aldol no se pueden obtener de forma fiable con el método de Evans. A pesar del costo y la limitación para dar solamente syn aductos, una fiabilidad superior del método, facilidad de uso y versatilidad hacen que el método de elección en muchas situaciones. Hay muchos métodos disponibles para la escisión del auxiliar: ^[39]

Tras la construcción de la imida, se pueden realizar reacciones de adición de aldol tanto sin selectiva como antiselectiva, lo que permite el ensamblaje de tres de los cuatro estereoarreglos posibles: syn selectivo: ^[40] y antiselectivo : ^[41]

En las reacciones selectivas sin, ambos métodos de enolización dan el enolato Z , como se esperaba; sin embargo, el resultado estereoquímico de la reacción está controlado por el estereocentro de metilo, en lugar de la quiralidad de la oxazolidinona. ^{[ cita requerida ]} Los métodos descritos permiten el ensamblaje estereoselectivo de policétidos , una clase de productos naturales que a menudo presentan el aldol retron.

Reacción intramolecular

Fig. 1: Mecanismo de una reacción aldólica intramolecular ejemplar en condiciones básicas.

La reacción aldólica intramolecular es la reacción de condensación de dos grupos aldehído o grupos cetona en la misma molécula. Como productos se forman cetonas α , β insaturadas o aldehídos de cinco o seis miembros . Esta reacción es un enfoque importante para la formación de enlaces carbono-carbono en moléculas orgánicas que contienen sistemas de anillos. Por ejemplo, en condiciones básicas fuertes (p. Ej., Hidróxido de sodio ), la hexano-2,5-diona (compuesto A en la Figura 1) puede ciclar mediante una reacción aldólica intramolecular para formar la 3-metilciclopent-2-en-1-ona (compuesto B).

El mecanismo de la reacción aldólica intramolecular implica la formación de un enolato intermedio clave seguido de un proceso de adición nucleofílica intramolecular . Primero, el hidróxido extrae el α-hidrógeno en un carbono terminal para formar el enolato. A continuación, un ataque nucleofílico del enolato sobre el otro grupo ceto forma un nuevo enlace carbono-carbono (rojo) entre los carbonos 2 y 6. Por último, generalmente en condiciones de calentamiento, la eliminación de la molécula de agua produce el ciclo α, β-insaturado cetona

Fig. 2: Reacción aldólica intramolecular en la síntesis total de (+) - Wortmanina.

Las reacciones aldólicas intramoleculares se han utilizado ampliamente en la síntesis total de varios productos naturales, especialmente alcaloides y esteroides . Un ejemplo es la aplicación de una reacción aldólica intramolecular en la etapa de cierre del anillo para la síntesis total de (+) - Wortmannin por Shigehisa, et al. ^[42] (Figura 2).

Variaciones y métodos modernos

Reciente ^{[ ¿cuándo? ] La} metodología ahora permite realizar una variedad mucho más amplia de reacciones aldólicas, a menudo con una cantidad catalítica de ligando quiral . Cuando las reacciones emplean pequeñas cantidades de ligandos enantioméricamente puros para inducir la formación de productos enantioméricamente puros, las reacciones se denominan típicamente "catalíticas, asimétricas"; por ejemplo, ahora están disponibles muchas reacciones aldólicas asimétricas catalíticas diferentes .

Reacciones de acetato aldol

Una limitación clave para el enfoque auxiliar quiral descrito anteriormente es el fracaso de N-acetil imidas para reaccionar selectivamente. Un enfoque inicial fue utilizar un grupo de tioéter temporal : ^{[39] [43]}

Reacción aldol de Mukaiyama

La reacción aldólica de Mukaiyama ^[44] es la adición nucleófila de éteres de silil enol a aldehídos catalizados por un ácido de Lewis como trifluoruro de boro (como eterato de trifluoruro de boro ) o tetracloruro de titanio . ^{[45] [46]} La reacción aldólica de Mukaiyama no sigue el modelo de Zimmerman-Traxler. Carreira ha descrito una metodología asimétrica particularmente útil con acetales de silil cetena, que se destaca por sus altos niveles de enantioselectividad y su amplio alcance de sustrato. ^[47]

El método funciona con aldehídos alifáticos no ramificados , que a menudo son malos electrófilos para procesos catalíticos asimétricos. Esto puede deberse a una mala diferenciación electrónica y estérica entre sus enantiofaces .

El proceso aldólico de Mukaiyama vinílogo análogo también puede volverse catalítico y asimétrico. El ejemplo que se muestra a continuación funciona eficazmente para los aldehídos aromáticos (pero no alifáticos) y se cree que el mecanismo implica un dienolato quiral unido a un metal. ^{[48] [49]}

Crimmins thiazolidinethione aldol

Un ^{[ ¿cuándo? ] La} versión del auxiliar de Evans es la tiazolidinetiona de Crimmins . ^{[50] [51]} Los rendimientos , diastereoselectividades y enantioselectividades de la reacción son, en general, altos, aunque no tan altos como en los casos de Evans comparables. Sin embargo, a diferencia del auxiliar de Evans, la tiazoldintiona puede realizar reacciones de acetato aldol (ref: Crimmins, Org. Lett. 2007, 9 (1), 149-152.) Y puede producir el "sinín de Evans" o el "sinín de no Evans". aductos simplemente variando la cantidad de (-) - esparteína . Se cree que la reacción procede a través de estados de transición unidos al titanio de seis miembros., análogo a los estados de transición propuestos para el auxiliar de Evans. NOTA: a la estructura de la esparteína que se muestra a continuación le falta un átomo de N.

Organocatálisis

Un ^{[ ¿cuándo? ]} desarrollo es el uso de catalizadores de aminas secundarias quirales . Estas aminas secundarias forman enaminas transitorias cuando se exponen a cetonas, que pueden reaccionar enantioselectivamente ^[52] con electrófilos de aldehído adecuados. La amina reacciona con el carbonilo para formar una enamina, la enamina actúa como un nucleófilo similar al enol y luego la amina se libera del producto en su totalidad; la amina misma es un catalizador. Este método de catálisis enamina es un tipo de organocatálisis , ya que el catalizador se basa íntegramente en una pequeña molécula orgánica. En un ejemplo fundamental, la prolina catalizó eficazmente la ciclación de una tricetona:

Esta reacción se conoce como la reacción de Hajos-Parrish ^{[53] [54]} (también conocida como la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert, refiriéndose a un informe contemporáneo de Schering de la reacción en condiciones más duras). ^[55] En las condiciones de Hajos-Parrish, solo se necesita una cantidad catalítica de prolina (3% en moles). No hay peligro de una reacción de fondo aquiral porque los intermediarios de enamina transitorios son mucho más nucleofílicos que sus enoles cetónicos parentales. Esta estrategia ofrece una forma sencilla de generar enantioselectividad en reacciones sin utilizar metales de transición, que tienen las posibles desventajas de ser tóxicos o costosos.

Las reacciones aldólicas catalizadas por prolina no muestran ningún efecto no lineal (la enantioselectividad de los productos es directamente proporcional a la enantiopuridad del catalizador). Combinado con pruebas de etiquetado isotópico y estudios computacionales , el mecanismo de reacción propuesto para las reacciones aldólicas catalizadas por prolina es el siguiente: ^[56]

Esta estrategia permite la reacción cruzada aldólica entre dos aldehídos, que de otro modo sería un desafío. En general, las reacciones cruzadas de aldol entre aldehídos son típicamente desafiantes porque pueden polimerizar fácilmente o reaccionar de manera no selectiva para dar una mezcla estadística de productos. El primer ejemplo se muestra a continuación: ^[57]

En contraste con la preferencia por los aductos syn que se observa típicamente en las adiciones de aldol basadas en enolato, estas adiciones de aldol organocatalizadas son antiselectivas. En muchos casos, las condiciones organocatalíticas son lo suficientemente suaves como para evitar la polimerización. Sin embargo, la selectividad requiere la adición lenta controlada por bomba de jeringa del socio electrófilo deseado porque ambos socios reactivos típicamente tienen protones enolizables. Si un aldehído no tiene protones enolizables o ramificaciones alfa o beta, se puede lograr un control adicional.

MacMillan y sus colaboradores dieron a conocer una elegante demostración del poder de las reacciones asimétricas organocatalíticas aldólicas en 2004 en su síntesis de carbohidratos con protección diferencial . Si bien los métodos sintéticos tradicionales logran la síntesis de hexosas utilizando variaciones de estrategias iterativas de protección-desprotección , que requieren de 8 a 14 pasos, la organocatálisis puede acceder a muchos de los mismos sustratos mediante un protocolo eficiente de dos pasos que incluye la dimerización catalizada por prolina de alfa-oxialdehídos seguida por ciclación en tándem de Mukaiyama aldol.

La dimerización aldólica de alfa-oxialdehídos requiere que el aducto aldólico, en sí mismo un aldehído, sea inerte para reacciones aldólicas posteriores. ^[58] Estudios anteriores revelaron que los aldehídos que llevan sustituyentes alfa-alquiloxi o alfa- sililoxi eran adecuados para esta reacción, mientras que los aldehídos que llevan grupos sustractores de electrones como el acetoxi no eran reactivos. A continuación, el producto de eritrosa protegido podría convertirse en cuatro posibles azúcares mediante la adición de aldol de Mukaiyama seguida de la formación de lactol . Esto requiere un diastereocontrol apropiado en la adición de aldol Mukaiyama y el producto ión sililoxicarbeniopara ciclar preferentemente, en lugar de sufrir una reacción aldólica adicional. Al final, se sintetizaron glucosa , manosa y alosa :

Adiciones de aldol "directas"

En la adición de aldol habitual, se desprotona un compuesto de carbonilo para formar el enolato. El enolato se agrega a un aldehído o cetona, que forma un alcóxido, que luego se protona en el tratamiento. Un método superior, en principio, evitaría el requisito de una secuencia de varios pasos en favor de una reacción "directa" que podría realizarse en un solo paso del proceso. Una idea es generar el enolato utilizando un catalizador metálico que se libera después del mecanismo de adición de aldol. El problema general es que la adición genera un alcóxido, que es mucho más básico que los materiales de partida. Este producto se adhiere firmemente al metal, evitando que reaccione con reactivos carbonilo adicionales.

Un método, demostrado por Evans, es sililar el aducto aldólico. ^{[59] [60]} Se agrega un reactivo de silicio como TMSCl en la reacción, que reemplaza el metal en el alcóxido, permitiendo la renovación del catalizador metálico. Minimizar el número de pasos de reacción y la cantidad de productos químicos reactivos utilizados conduce a una reacción rentable e industrialmente útil.

Un ^{[ ¿cuándo? ] El} enfoque biomimético de Shair utiliza cetoácidos beta-tio como nucleófilos. ^[61] El resto cetoácido se descarboxila in situ . El proceso es similar a la forma en que las policétido sintasas utilizan malonil-CoA . El ligando quiral es una bisoxazolina . Los aldehídos aromáticos y alifáticos ramificados son típicamente sustratos pobres.

Reacciones biológicas aldólicas

Ejemplos de reacciones aldólicas en bioquímica incluyen la división de fructosa-1,6-bisfosfato en dihidroxiacetona y gliceraldehído-3-fosfato en la cuarta etapa de la glucólisis , que es un ejemplo de una reacción aldólica inversa ("retro") catalizada por la enzima aldolasa A (también conocida como fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa).

En el ciclo de glioxilato de plantas y algunos procariotas, la isocitrato liasa produce glioxilato y succinato a partir de isocitrato . Después de la desprotonación del grupo OH, la isocitrato liasa escinde el isocitrato en el succinato de cuatro carbonos y el glioxilato de dos carbonos mediante una reacción de escisión aldólica. Esta escisión es muy similar mecánicamente a la reacción de la glucólisis de la aldolasa A.

Ver también

• Reacción de Aldol-Tishchenko
• Reacción de Baylis-Hillman
• Reacción de Ivanov
• Reacción Reformatsky

Referencias

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Enlaces externos

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