| Síndrome 3-M | |
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| Especialidad | Genética Médica  |
El síndrome 3-M o 3M3 es un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por un retraso severo del crecimiento, dismorfia facial y anomalías esqueléticas. [1] El nombre 3-M se deriva de las iniciales de los tres investigadores que lo identificaron por primera vez: Miller, McKusick y Malvaux e informan sus hallazgos en la literatura médica en 1972. [2] Mutaciones en cualquiera de los siguientes tres genes: CUL7 , OBSL1 y CCDC8 son responsables de la aparición de este trastorno. [2] Se hereda a través de un autosómica recesiva patrón [2]y considerado muy raro, hasta ahora se han identificado menos de 100 casos en todo el mundo. [3] El diagnóstico se basa en la presencia de características clínicas. Las pruebas genéticas pueden confirmar el diagnóstico e identificar el gen específico involucrado. El tratamiento tiene como objetivo abordar los problemas de crecimiento y esqueléticos y puede incluir alargamiento quirúrgico del hueso, ayudas adaptativas y fisioterapia. Un endocrinólogo puede ayudar con el reemplazo de la hormona del crecimiento y las evaluaciones apropiadas durante la pubertad. [4] [5]
Síntomas [ editar ]
Retraso del crecimiento [ editar ]
Los individuos con síndrome 3-M sufren de un severo retraso en el crecimiento prenatal debido a retrasos en el crecimiento durante el desarrollo fetal que resulta en un bajo peso al nacer. Los retrasos en el crecimiento continúan después del nacimiento durante la niñez y la adolescencia, lo que finalmente conduce a una baja estatura. [6] Los retrasos en el crecimiento y el desarrollo óseo inmaduro (retraso del crecimiento y maduración ósea retrasada) generalmente continúan después del nacimiento (postnatalmente), lo que lleva a una baja estatura (enanismo) con un desarrollo proporcional de los brazos y las piernas (a diferencia de la baja estatura con brazos anormalmente pequeños) y piernas). En la mayoría de los casos, los bebés con síndrome 3M son inusualmente pequeños y tienen un peso bajo al nacer a pesar de haber nacido a término. [7]
Dismorfia facial [ editar ]
Muchos bebés afectados también tienen anomalías distintivas de la cabeza y el área facial (craneofacial). Muchas de las características físicas asociadas con el trastorno son congénitas . [7] En la mayoría de los casos, el cierre prematuro de las articulaciones fibrosas (suturas sagitales) entre ciertos huesos (huesos parietales) del cráneo puede restringir el crecimiento lateral del cráneo, haciendo que parezca anormalmente largo y estrecho, desproporcionado al tamaño del cuerpo. Además, la frente puede ser anormalmente prominente y la cara puede tener forma triangular con un mentón puntiagudo en la mitad de la cara hipoplástica. [6] [4] [8]Los bebés con este trastorno también pueden tener mejillas y pómulos anormalmente planos, orejas grandes, boca prominente con labios muy abiertos o huesos de la mandíbula superior subdesarrollados (hipoplasia maxilar). Además, en algunos casos, los dientes pueden estar anormalmente apiñados, particularmente hacia la parte frontal de la boca (apiñamiento anterior) y, como resultado, el resultado superior, la mandíbula superior y los dientes inferiores pueden no coincidir correctamente, pueden estar anormalmente apiñados. [8]
Anomalías esqueléticas [ editar ]
Las anomalías esqueléticas no están presentes al nacer, pero se desarrollan en el individuo e incluyen retraso en la maduración ósea, huesos tubulares largos delgados y cuerpos vertebrales altos. [9] En individuos se ha presentado hipermovilidad articular y mayor riesgo de dislocación de la cadera. [4] Este trastorno también puede experimentar una curvatura espinal anormal, ya sea cifoscoliosis o hiperlordosis , que causa dolor de espalda. [6] [4]
Otras anomalías [ editar ]
Otras anomalías físicas incluyen cuello y tórax anchos y anormalmente cortos, hombros cuadrados, omóplatos ensanchados, curvatura inusual del quinto dedo y talones prominentes que se pueden ver en algunos niños. [6] [4] [8]
En algunos casos, se ha informado que los hombres tienen problemas de fertilidad debido a la producción reducida de hormonas sexuales y al hipospadias, que es cuando la abertura de la uretra está en la parte inferior del pene en lugar de en la punta. Por el contrario, se informa que las mujeres tienen una función ovárica normal con este trastorno. [4] [10]
Causas [ editar ]
El síndrome 3-M es causado con mayor frecuencia por una mutación en el gen CUL7 que afecta a las tres cuartas partes de los individuos afectados, incluidos los de la población Yakut, pero también se puede observar con mutaciones en los genes OBS1 y CCDC8 en frecuencias más bajas, alrededor del 16 por ciento. de los casos de este trastorno. [2] Las mutaciones en otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, explican los casos restantes. [ cita requerida ]
Este es un trastorno hereditario y puede transmitirse de padres a hijos en un patrón autosómico recesivo . Un individuo debe recibir dos copias del gen mutado, [9] una de cada padre, para tener el síndrome 3-M. [6] Un individuo puede ser portador del trastorno si hereda solo una copia mutante del gen, pero no presentará ninguno de los síntomas asociados con el trastorno. [6]
Mecanismo [ editar ]
Mutaciones CUL7 [ editar ]
La mayoría de los pacientes con síndrome 3-M han sido identificados con mutaciones CUL7. El gen Cullin 7 contiene instrucciones para producir la proteína Cullin-7. [2] Cullin-7 actúa como proteína de andamio en el complejo ligasa de ubiquitina E3. [9] El papel de este complejo es etiquetar las proteínas dañadas y en exceso en la célula con ubiquitina . [2] Las señales intracelulares y extracelulares dentro de la célula regulan en gran medida cuándo y qué proteínas están marcadas con ubiquitina. Una vez unida a la proteína, la ubiquitina sirve como molécula de señalización para los proteasomas , que luego se unen a las proteínas ubiquinadas y las degradan. [2]Este sistema de ubiquitina-proteasoma actúa como sistema de control de calidad de la célula al descomponer las proteínas no deseadas. [2] Además, el sistema regula el nivel de proteínas involucradas en actividades celulares críticas, como el momento de la división y el crecimiento celular. [2] Las mutaciones en el gen CUL7 bloquean la capacidad de la proteína cullin-7 para reunir los componentes de este complejo de ubiquitina ligasa E3. [2] Esto conduce a una alteración de la ubicuinación y, por tanto, a la agregación de proteínas dañadas, mal plegadas y en exceso. [2] [9] La interrupción del proceso de degradación de proteínas juega un papel en la patogenia del retraso del crecimiento prenatal en humanos, una característica clave del síndrome 3-M. [9]Las anomalías esqueléticas que están presentes en las personas con este trastorno sugieren que este gen puede desempeñar un papel en el proceso de osificación endocondral . [9] Los datos preliminares sugieren que CUL7 de hecho está involucrado en el crecimiento y la proliferación de condrocitos . [9]
Mutaciones OBS1 y CCDC8 [ editar ]
Hasta el momento, no se sabe mucho sobre las mutaciones en los genes OBS1 y CCD8 y su función en el crecimiento y desarrollo. [11] Sin embargo, las implicaciones del síndrome 3M sugieren que ambos genes codifican proteínas que desempeñan un papel en la vía de ubicuinación de CUL7. [1]
Diagnóstico [ editar ]
Debido al hecho de que muchas de las anomalías asociadas con este trastorno son congénitas, la presencia de estas características clínicas al nacer suele ser suficiente para hacer el diagnóstico. [8] Se sugiere el diagnóstico en niños con lo siguiente: bajo peso al nacer, retraso severo del crecimiento, rasgos faciales típicos y hallazgos radiológicos característicos. [12]
En algunos casos, el retraso del crecimiento y / u otros hallazgos característicos que sugieren el síndrome de Three M pueden detectarse antes del nacimiento mediante ecografía. En la ecografía fetal, se utilizan ondas sonoras reflejadas para crear una imagen del feto en desarrollo. [8]
- Los hallazgos radiográficos pueden mostrar las malformaciones esqueléticas características de este trastorno, sin embargo, estas solo se pueden ver en el individuo después de los dos primeros años de vida. [12] Estos suelen revelar huesos largos que son cuerpos vertebrales delgados y altos que se acortan con el tiempo, huesos pélvicos pequeños, un tórax ancho con costillas delgadas y un retraso de la edad ósea en los individuos afectados. [12]
Se pueden realizar pruebas genéticas moleculares en el individuo para confirmar el diagnóstico y especificar cuáles de los genes estaban involucrados. [8] El orden recomendado para probar los tres genes es por la probabilidad de que ocurra una mutación en ese gen: 77.5% para CUL7 , 16% para OBSL1 , y el porcentaje se desconoce para CCDC8 porque es muy poco común. [12] Tres métodos moleculares comunes que se utilizan para probar mutaciones en un gen específico son un análisis de deleción / duplicación, un análisis de variantes dirigidas o un análisis de secuencia de toda la región codificante. [10]
Prevención [ editar ]
Dado que el síndrome 3-M es una afección genética, no se conocen métodos para prevenir este trastorno. [6] Sin embargo, las pruebas genéticas para los futuros padres y las pruebas prenatales , que es una prueba molecular que detecta cualquier problema en la salud del feto durante el embarazo, pueden estar disponibles para las familias con antecedentes de este trastorno para determinar el riesgo del feto. en heredar este trastorno genético. [6]
Tratamiento y pronóstico [ editar ]
El tratamiento del síndrome 3-M está dirigido a los síntomas específicos que se presentan en cada individuo. [6] Dado que los diversos síntomas de este trastorno se manejan adecuadamente y las personas afectadas tienen un desarrollo mental normal, el síndrome 3-M no es una afección potencialmente mortal y las personas pueden llevar una vida casi normal con una esperanza de vida normal. [6]
El tratamiento puede involucrar los esfuerzos coordinados de muchos profesionales de la salud, como pediatras , ortopedistas , dentistas y / u otros especialistas, según los síntomas. [6] [8]
- Las posibles opciones de manejo para la baja estatura son el alargamiento quirúrgico de los huesos o la terapia con hormona del crecimiento. [6]
- Se pueden usar técnicas ortopédicas y cirugía para tratar ciertas anomalías esqueléticas. [8]
- La cirugía plástica también se puede realizar en personas para ayudar a corregir ciertas anomalías cráneo-faciales. [6]
- Las personas con anomalías dentales pueden someterse a procedimientos correctivos como aparatos ortopédicos o cirugías orales. [8]
El asesoramiento genético será beneficioso para las personas afectadas y sus familias. Los familiares de las personas afectadas también deben recibir evaluaciones clínicas periódicas para detectar cualquier síntoma y característica física que pueda estar potencialmente asociada con el síndrome de las Tres M o la heterocigosidad del trastorno. Otro tratamiento para el síndrome de Three M es sintomático y de apoyo. [13]
Una vez diagnosticado, el niño debe ser examinado y controlado para determinar el crecimiento y el progreso puberal y para considerar la terapia con hormona del crecimiento (GH). Se recomienda cada 6-12 meses hasta alcanzar la altura final. Las ayudas adaptativas para personas con baja estatura y la fisioterapia son posibles opciones de tratamiento. [4]
Los recién nacidos deben someterse a una ecografía de cadera para detectar displasia del desarrollo de la cadera. Los niños pueden ser tratados con GH humana recombinante (r-hGH). En general, la respuesta es modesta, sin embargo, un ensayo de tratamiento durante 1 año puede mostrar una respuesta razonable. En este caso, la r-hGH debe continuarse a largo plazo. En casos individuales se han utilizado dosis más altas de r-hGH. Los temas de fertilidad deben ser discutidos con los pacientes masculinos al final de la pubertad y se debe ofrecer el análisis de semen. [4]
El síndrome 3-M no es una afección que trata la vida y el pronóstico es bueno.
Direcciones de investigación [ editar ]
La investigación reciente se ha centrado en estudiar una gran serie de casos de síndrome 3-M para permitir a los científicos obtener más información sobre los genes implicados en el desarrollo de este trastorno. Conocer más sobre el mecanismo subyacente puede revelar nuevas posibilidades de tratamiento y prevención de trastornos genéticos como el síndrome 3-M. [ cita requerida ]
- Un estudio analiza 33 casos de síndrome 3M, 23 de estos casos se identificaron como mutaciones CUL7: 12 eran homocigotos y 11 heterocigotos. [9] Esta nueva investigación muestra heterogeneidad genética en el síndrome 3M, en contraste con la homogeneidad clínica . [9] Todavía se están realizando estudios adicionales que permitirán comprender esta nueva información. [9]
- Este estudio proporciona más información sobre los tres genes involucrados en el síndrome 3M y cómo interactúan entre sí en el desarrollo normal. [14] Condujo al descubrimiento de que CUL7, OBS1 y CCDC8 forman un complejo que funciona para mantener la integridad genómica y de los microtúbulos . [14]
- Estudios recientes proponen que las proteínas CUL &, OBSL1 y CCDC8 forman un complejo 3M que funciona para mantener la integridad del genoma y los microtúbulos y el desarrollo normal. [14]
Referencias [ editar ]
- ↑ a b Erickson, Robert P; Wynshaw-Boris, Anthony Joseph, eds. (2016). "Síndrome de 3M". Errores innatos de desarrollo de Epstein: la base molecular de los trastornos clínicos de la morfogénesis (3ª ed.). doi : 10.1093 / med / 9780199934522.001.0001 . ISBN 9780199934522 - a través de Oxford Medicine Online.
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