Mayo nació en Warwick, Massachusetts , hijo de Amory Mayo y Sophronia Cobb. Se matriculó en Amherst College en 1843. Durante su primer año, una enfermedad lo obligó a dejar la escuela. Por un corto tiempo enseñó en las escuelas del distrito, pero el interés en el ministerio lo llevó a comenzar a estudiar teología con el Rev. Hosea Ballou II. En 1846, Mayo fue ordenado ministro universalista .
La primera congregación de Mayo fue en Gloucester . Su estilo de predicación, según sus feligreses, era atractivo, esclarecedor y edificante espiritualmente, y su popularidad llevó a una asistencia a la iglesia cada vez mayor. Sin embargo, la salud de Mayo era inestable, lo que a veces le impedía ofrecer los servicios de la iglesia. No obstante, muchos de sus sermones quedaron recogidos en sus obras La Balanza; o Argumentos morales a favor del universalismo (1847) y Gracias y poderes de la vida cristiana (1853). Estos libros proporcionaron un crecimiento cristiano continuo e iluminación espiritual tanto para su congregación como para los futuros cristianos.
En 1846, mientras se desempeñaba como ministro en Gloucester, Mayo se casó con Sarah Edgarton ( Sarah Carter Edgarton Mayo ), escritora y editora. Sarah murió solo dos años después de su matrimonio. En 1853, Mayo se casó con Lucy Caroline Clarke. Mayo tuvo cinco hijos.
En octubre de 1854, Mayo renunció a sus deberes pastorales en Gloucester, respondiendo a una invitación para convertirse en pastor de la Iglesia Cristiana Independiente en Cleveland, Ohio , donde sirvió durante los siguientes dos años. Este nombramiento fue menos fructífero de lo que esperaba, y en 1856 se mudó a Albany, Nueva York , donde ministró en la Iglesia Unitaria de Division Street hasta 1863. Mientras estuvo allí, pronunció el discurso de inauguración del cementerio de Green Hill. [1] Su discurso vinculó los cementerios a la misión de crear una República cristiana. [2] En 1859 publicó el libro Symbols of the Capital: Civilization in New York. [3] En 1863 aceptó un puesto como predicador de la Iglesia del Redentor enCincinnati, Ohio .
También en 1863, mientras residía en Cincinnati, aceptó un puesto como profesor no residente de administración y política eclesiástica en la Escuela Teológica de Meadville (Pa.), puesto que mantuvo durante los siguientes 35 años. Inicialmente, el cuerpo docente del Seminario de Meadville constaba de tres instructores residentes y cinco no residentes. Entre otras funciones, Mayo dictaba un curso anual de 12 a 15 conferencias sobre los principales credos denominacionales y sus variados métodos. También disertó sobre la reforma y la política religiosa. Después de 1883, Mayo pronunció estas conferencias cada tres años.
En 1872, Mayo dejó Cincinnati para predicar en la Iglesia de la Unidad en Springfield, Massachusetts . Conservó su puesto en Springfield hasta 1880, cuando renunció a sus deberes ministeriales activos y dedicó más tiempo a escribir y dar conferencias.