BLOC-1 o biogénesis de orgánulos relacionados con lisosomas El complejo 1 es un complejo proteico de múltiples subunidades expresado de manera ubicua en un grupo de complejos que también incluye BLOC-2 y BLOC-3. BLOC-1 es necesario para la biogénesis normal de orgánulos especializados del sistema endosomal-lisosomal, como melanosomas y gránulos densos de plaquetas. Estos orgánulos se denominan LRO (orgánulos relacionados con lisosomas) que son evidentes en tipos de células específicos, como los melanocitos. La importancia de BLOC-1 en el tráfico de membranas parece extenderse más allá de tales LRO, ya que ha demostrado funciones en la clasificación normal de proteínas, la biogénesis normal de membranas y el tráfico vesicular. Por lo tanto, BLOC-1 tiene múltiples propósitos, con una función adaptable dependiendo tanto del organismo como del tipo de célula.
Las mutaciones en todos los complejos BLOC conducen a estados patológicos caracterizados por el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), un trastorno de la pigmentación que se subdivide en varios tipos según la mutación, lo que destaca el papel de BLOC-1 en el funcionamiento adecuado de LRO. También se cree que las mutaciones de BLOC-1 están relacionadas con la esquizofrenia, y la disfunción de BLOC-1 en el cerebro tiene ramificaciones importantes en la neurotransmisión. [1] [2] [3] [4] Se ha dedicado mucho esfuerzo a descubrir los mecanismos moleculares de la función BLOC-1 para comprender su papel en estas enfermedades.
La ultracentrifugación junto con la microscopía electrónica demostró que BLOC-1 tiene 8 subunidades (palidina, capuchino, disbindina, Snapin, Muted, BLOS1, BLOS2 y BLOS3) que están unidas linealmente para formar un complejo de aproximadamente 300 Angstrom de longitud y 30 Angstrom de diámetro. . [5] La recombinación bacteriana también demostró subcomplejos heterotriméricos que contenían palidina, capuchino y BLOS1, así como disbindina, Snapin y BLOS-2 como estructuras intermedias importantes. [5] Estos subcomplejos pueden explicar diferentes resultados funcionales observados al alterar diferentes subunidades BLOC-1. [2] Además, la flexión dinámica del complejo hasta 45 grados indica que la flexibilidad probablemente esté relacionada con la función adecuada de BLOC-1. [5]
Dentro del sistema de endomembranas, BLOC-1 actúa en el endosoma temprano, como se vio en los experimentos de microscopía electrónica, donde ayuda a coordinar la clasificación de proteínas de LAMPS (proteínas de membrana asociadas a lisosomas). [6] Múltiples estudios recapitulan una asociación con el complejo adaptador AP-3, una proteína involucrada en el tráfico vesicular de carga desde el endosoma temprano hasta los compartimentos lisosomales. [6] [7] BLOC-1 demuestra una asociación física con AP-3 y BLOC-2 tras la inmunoprecipitación, aunque no con ambos complejos al mismo tiempo. [6] De hecho, BLOC-1 funciona en una ruta dependiente de AP-3 para clasificar CD63 (LAMP3) y Tyrp1. [6]Además, otro estudio sugiere que una ruta dependiente de AP-3 de BLOC-1 también facilita el tráfico de LAMP1 y Vamp7-T1, una proteína SNARE. [7] También se observa una ruta de clasificación BLOC-1 de Tyrp1 independiente de AP-3 y dependiente de BLOC-2. [6] Por lo tanto, BLOC-1 parece tener un comportamiento de tráfico multifacético. De hecho, los ratones knockout para AP-3 mantienen la capacidad de administrar Tyrp1 a los melanosomas, lo que respalda la existencia de múltiples vías de tráfico de BLOC-1. [8] La evidencia, sin embargo, sugiere que BLOC-2 puede cruzar directa o indirectamente el tráfico de BLOC-1 aguas abajo de los primeros endosomas; La deficiencia de BLOC-1 promueve la distribución incorrecta de Tyrp1 en la membrana plasmática, mientras que la deficiencia de BLOC-2 promueve la concentración de Tyrp1 en los compartimentos endosómicos intermedios. [8] Estos estudios demuestran que BLOC-1 facilita el transporte de proteínas a los compartimentos lisosomales, como los melanosomas, a través de múltiples rutas, aunque la asociación funcional exacta con BLOC-2 no está clara.