1JSP , 1LIQ , 1RDT , 1WO3 , 1WO4 , 1WO5 , 1WO6 , 1WO7 , 2D82 , 2Kje , 2KWF , 2L84 , 2L85 , 2LXS , 2LTXT , 2RNY , 3DWY , 3P1C , 3P1D , 3P1E , 3P1F , 3SVH , 4A9K , 4N3W , 4N4F , 4NR4 , 4NR54NR6 4NR7 4NYV 4NYW 4NYX 4OUF 4TQN 4TS8 4WHU 5JEM 5I8B 5I89 5I86 4YK0 5CGP 5I8G 2N1A 5I83 1DZOQ 5DZOQ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
R espuestadel monofosfato de adenosina cíclico E lementoProteínaunión La proteína de unión ( proteína de unión CREB ), también conocida comoCREBBP o CBP o KAT3A , es un coactivador codificado por el gen CREBBP en humanos, ubicado en el cromosoma 16p13.3 . [5] [6] CBP tenía funciones intrínsecas de acetiltransferasa ; es capaz de agregar grupos acetilo tanto a los factores de transcripción como a las histonas lisinas, la última de las cuales se ha demostrado que altera la estructura de la cromatina haciendo que los genes sean más accesibles para la transcripción . [7] [8] [9] [10] Esta actividad de acetiltransferasa relativamente única también se observa en otra enzima de transcripción, EP300 (p300). Juntos, se conocen como la familia de coactivadores p300-CBP y se sabe que se asocian con más de 16 000 genes en humanos; sin embargo, aunque estas proteínas comparten muchas características estructurales, la evidencia emergente sugiere que estos dos coactivadores pueden promover la transcripción de genes con diferentes funciones biológicas. [7] [11] [12]
Por ejemplo, la CBP sola se ha implicado en una amplia variedad de fisiopatologías, incluido el cáncer colorrectal y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . En estas enfermedades, se ha demostrado que la asociación de CBP con β-catenina promueve la proliferación de células cancerosas y la agresividad de la enfermedad, mientras que p300/ β-catenina conduce a la diferenciación celular y/o apoptosis . [11] [13] También se ha demostrado que la CBP ayuda a modular la función hepática a través del mantenimiento de la homeostasis energética en respuesta a los cambios en las condiciones de nutrición celular al regular la actividad de los factores de transcripción y los genes responsables de la lipogénesis y la gluconeogénesis . [6]La CBP también está implicada en las etiologías de varias otras enfermedades, incluidas las neoplasias malignas hematológicas y otros tumores sólidos, la diabetes , la esquizofrenia , la enfermedad de Alzheimer , la depresión y muchas otras afecciones neurológicas. [14] [15] [16] [17] [18]
El CBP funcional tiene una longitud aproximada de 7362 nucleótidos y codifica 2441 aminoácidos. [8] [18] CBP no interactúa directamente con elementos promotores; se lleva al sitio a través de interacciones proteína-proteína que son el resultado de sus diferentes dominios estructurales que forman complejos con otros coactivadores transcripcionales. [8]
CBP tiene dos dominios de dedo de zinc de adaptador de transición (TAZ), cada uno de los cuales consta de cuatro hélices alfa estabilizadas por iones de zinc. Tanto los dominios TAZ1 como TAZ2 favorecen los residuos hidrofóbicos dentro de las secuencias de aminoácidos anfipáticos, y su afinidad de unión se ve reforzada por la interacción de los residuos ácidos con las cadenas laterales positivas. [19] Los factores que se unen a TAZ2 también se regulan potencialmente a través de la acetilación debido a su proximidad al dominio acetiltransferasa (KAT). [19]
Aunque hay tres dominios ricos en cisteína - histidina identificados dentro de CBP, solo los dominios 1 y 3 (CH1, CH3) han tenido sus funciones estructurales resueltas. [8] Varios factores que se asocian con CBP se unen al dominio CH1 o CH3, o a ambos, a pesar de su ubicación en los extremos opuestos de la proteína. Hasta la fecha, se sabe poco sobre la interacción entre estos dos dominios. Se ha demostrado que la estructura primaria de CH1 y CH3 se descompone en secuencias consenso que son capaces de quelar iones de zinc (Zn 2+ ). [8] Los experimentos realizados también mostraron que los residuos en estas secuencias son obligatorios para que ocurra la coactivación transcripcional por CH1 o CH3.[8] La región CH2, ubicada en el medio de la proteína, en su dominio de acetiltransferasa, no contiene esta secuencia de consenso y no se ha demostrado de manera concluyente que se una a los iones de zinc.