La quinasa de punto de control 1 , comúnmente conocida como Chk1 , es una proteína quinasa específica de serina / treonina que, en los seres humanos, está codificada por el gen CHEK1 . [5] [6] Chk1 coordina la respuesta al daño del ADN (DDR) y la respuesta del punto de control del ciclo celular. [7] La activación de Chk1 da como resultado el inicio de puntos de control del ciclo celular, detención del ciclo celular, reparación del ADN y muerte celular para evitar que las células dañadas progresen a través del ciclo celular.
CHEK1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CHEK1 , CHK1, punto de control quinasa 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603078 MGI : 1202065 HomoloGene : 975 GeneCards : CHEK1 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 125,63 - 125,68 Mb | Crónicas 9: 36,71 - 36,73 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Descubrimiento
En 1993, Beach y asociados identificaron inicialmente a Chk1 como una serina / treonina quinasa que regula la transición de fase G2 / M en la levadura de fisión. [8] Se demostró que la expresión constitutiva de Chk1 en la levadura de fisión induce la detención del ciclo celular. El mismo gen llamado Rad27 fue identificado en levadura en ciernes por Carr y asociados. En 1997, se identificaron homólogos en organismos más complejos, como la mosca de la fruta, el ser humano y el ratón. [9] A través de estos hallazgos, es evidente que la Chk1 está altamente conservada desde la levadura hasta los humanos. [5]
Estructura
La Chk1 humana se encuentra en el cromosoma 11 en la banda citogénica 11q22-23. Chk1 tiene un dominio quinasa N-terminal, una región enlazadora, un dominio SQ / TQ regulador y un dominio C-terminal. [9] Chk1 contiene cuatro residuos Ser / Gln. [8] La activación de Chk 1 ocurre principalmente a través de la fosforilación de los sitios conservados, Ser-317, Ser-345 y con menos frecuencia en Ser-366. [8] [10]
Función
Las quinasas de punto de control (Chks) son proteínas quinasas que participan en el control del ciclo celular. Se han identificado dos subtipos de quinasas de punto de control, Chk1 y Chk2. Chk1 es un componente central de las vías de vigilancia del genoma y es un regulador clave del ciclo celular y la supervivencia celular. Chk1 es necesario para el inicio de los puntos de control de daños en el ADN y recientemente se ha demostrado que desempeña un papel en el ciclo celular normal (no perturbado). [9] Chk1 afecta a varias etapas del ciclo celular, incluida la fase S, la transición G2 / M y la fase M. [8]
Además de mediar en los puntos de control del ciclo celular, Chk1 también contribuye a los procesos de reparación del ADN, la transcripción de genes, el desarrollo de embriones, las respuestas celulares a la infección por VIH y la viabilidad de las células somáticas. [8]
Fase S
Chk1 es esencial para el mantenimiento de la integridad genómica. Chk1 monitorea la replicación del ADN en ciclos celulares no perturbados y responde al estrés genotóxico si está presente. [9] Chk1 reconoce la inestabilidad de la cadena de ADN durante la replicación y puede detener la replicación del ADN para dar tiempo a que los mecanismos de reparación del ADN restauren el genoma. [8] Recientemente, Chk1 ha demostrado mediar los mecanismos de reparación del ADN y lo hace activando varios factores de reparación. Además, Chk1 se ha asociado con tres aspectos particulares de la fase S, que incluye la regulación de la activación de origen tardío, el control del proceso de alargamiento y el mantenimiento de la estabilidad de la horquilla de replicación del ADN. [8]
Transición G2 / M
En respuesta al daño del ADN, Chk1 es un transductor de señal importante para la activación del punto de control G2 / M. La activación de Chk1 mantiene a la célula en la fase G2 hasta que esté lista para entrar en la fase mitótica. Este retraso da tiempo para que el ADN se repare o se produzca la muerte celular si el daño al ADN es irreversible. [11] Chk1 debe inactivarse para que la célula pase de la fase G2 a la mitosis, los niveles de expresión de Chk1 están mediados por proteínas reguladoras.
Fase M
Chk1 tiene un papel regulador en el punto de control del huso, sin embargo, la relación es menos clara en comparación con los puntos de control en otras etapas del ciclo celular. Durante esta fase, el elemento activador Chk1 del ssDNA no se puede generar, lo que sugiere una forma alternativa de activación. Los estudios sobre células de linfoma de pollo deficientes en Chk1 han mostrado niveles aumentados de inestabilidad genómica y falta de detención durante la fase de punto de control del huso en la mitosis. [8] Además, las células epiteliales mamarias haploinsuficientes ilustran cromosomas desalineados y segregación anormal. Estos estudios sugieren que el agotamiento de Chk1 puede provocar defectos en el punto de control del huso que provoquen anomalías mitóticas.
Interacciones
El daño del ADN induce la activación de Chk1, lo que facilita el inicio de la respuesta al daño del ADN (DDR) y los puntos de control del ciclo celular. La respuesta al daño del ADN es una red de vías de señalización que conduce a la activación de puntos de control, reparación del ADN y apoptosis para inhibir que las células dañadas progresen a través del ciclo celular.
Activación chk1
Chk1 está regulado por ATR a través de la fosforilación, formando la vía ATR-Chk1. Esta vía reconoce el ADN de una sola hebra (ssDNA) que puede ser el resultado del daño inducido por los rayos UV, el estrés de la replicación y la reticulación entre las hebras. [8] [9] A menudo, el ssDNA puede ser el resultado de una replicación anormal durante la fase S a través del desacoplamiento de las enzimas de replicación helicasa y ADN polimerasa. [8] Estas estructuras de ssDNA atraen ATR y eventualmente activan la vía del punto de control.
Sin embargo, la activación de Chk1 no depende únicamente de ATR, a menudo son necesarias proteínas intermedias involucradas en la replicación del ADN. Las proteínas reguladoras como la proteína de replicación A, Claspin, Tim / Tipin, Rad 17, TopBP1 pueden estar involucradas para facilitar la activación de Chk1. Están implicadas interacciones proteicas adicionales para inducir la fosforilación máxima de Chk1. La activación de Chk1 también puede ser independiente de ATR a través de interacciones con otras proteína quinasas como PKB / AKT, MAPKAPK y p90 / RSK. [8]
Además, se ha demostrado que Chk1 es activada por la subunidad Scc1 de la proteína cohesina, en cigotos. [12]
Detención del ciclo celular
Chk1 interactúa con muchos efectores posteriores para inducir la detención del ciclo celular. En respuesta al daño del ADN, Chk1 fosforila principalmente Cdc25, lo que da como resultado su degradación proteasomal. [9] La degradación tiene un efecto inhibidor sobre la formación de complejos de quinasas dependientes de ciclina, que son impulsores clave del ciclo celular. [13] Al apuntar a Cdc25, la detención del ciclo celular puede ocurrir en múltiples puntos de tiempo, incluida la transición G1 / S, la fase S y la transición G2 / M. [8] Además, Chk1 puede apuntar a Cdc25 indirectamente a través de la fosforilación de Nek11.
La quinasa WEE1 y PLK1 también son el objetivo de Chk1 para inducir la detención del ciclo celular. La fosforilación de la quinasa WEE1 inhibe la cdk1, lo que da como resultado la detención del ciclo celular en la fase G2. [8]
Chk1 tiene un papel en el punto de control del huso durante la mitosis, por lo que interactúa con las proteínas de ensamblaje del huso Aurora A quinasa y Aurora B quinasa. [9]
Reparación de ADN
Recientemente, Chk1 ha demostrado mediar en los mecanismos de reparación del ADN y lo hace activando factores de reparación como el antígeno nuclear celular proliferante (PCNA), FANCE, Rad51 y TLK. [8] Chk1 facilita la estabilización de la horquilla de replicación durante la replicación y reparación del ADN, sin embargo, se necesita más investigación para definir las interacciones subyacentes. [9]
Inhibidor CHEK1
Un estudio insilico de CHK1 reveló una molécula de aminoarilbenzosubereno semisintética de origen vegetal (BCH10) como un inhibidor potencial de CHK1 en comparación con las cinco moléculas co-cristalizadas principales (YEX, S25, C70, 1AM y 710). La similitud con el fármaco y ADMET de la molécula BCH10 también fue buena y se asumió que era eficaz y apta para análisis in vivo e in vitro . [14]
Relevancia clínica
Chk1 tiene un papel central en la coordinación de la respuesta al daño del ADN y, por lo tanto, es un área de gran interés en la oncología y el desarrollo de terapias contra el cáncer. [15] Inicialmente se pensó que Chk1 funcionaba como un supresor de tumores debido a la función reguladora que desempeña entre las células con daño en el ADN. Sin embargo, no ha habido evidencia de pérdida homocigótica de mutantes de función para Chk1 en tumores humanos. [8] En cambio, se ha demostrado que Chk1 se sobreexpresa en numerosos tumores, incluidos los carcinomas de mama, colon, hígado, gástrico y nasofaríngeo. [8] Existe una correlación positiva con la expresión de Chk1 y el grado del tumor y la recurrencia de la enfermedad, lo que sugiere que Chk1 puede promover el crecimiento del tumor. [8] [9] [15] Chk1 es esencial para la supervivencia celular y, a través de altos niveles de expresión en tumores, la función puede inducir la proliferación de células tumorales. Además, un estudio ha demostrado que dirigirse a Chk1 reactiva la actividad supresora de tumores del complejo de proteína fosftasa 2A (PP2A) en las células cancerosas. [16] Los estudios han demostrado que la pérdida completa de Chk1 suprime la carcinogénesis inducida químicamente, sin embargo, la haploinsuficiencia de Chk1 da como resultado la progresión del tumor. [9] Debido a la posibilidad de participación de Chk1 en la promoción de tumores, la quinasa y las moléculas de señalización relacionadas pueden ser dianas terapéuticas potencialmente eficaces. Las terapias contra el cáncer utilizan terapias que dañan el ADN, como quimioterapias y radiación ionizante, para inhibir la proliferación de células tumorales e inducir la detención del ciclo celular. [17] Las células tumorales con niveles elevados de Chk1 adquieren ventajas de supervivencia debido a la capacidad de tolerar un nivel más alto de daño en el ADN. Por lo tanto, Chk1 puede contribuir a la resistencia a la quimioterapia. [18] Para optimizar las quimioterapias, Chk1 debe inhibirse para reducir la ventaja de supervivencia. [7] El gen Chk1 puede silenciarse eficazmente mediante la eliminación del ARNip para su posterior análisis basado en una validación independiente. [19] Al inhibir la Chk1, las células cancerosas pierden la capacidad de reparar el ADN dañado, lo que permite que los agentes quimioterapéuticos funcionen de manera más eficaz. La combinación de terapias que dañan el ADN, como la quimioterapia o el tratamiento con radiación, con la inhibición de Chk1 mejora la muerte celular dirigida y proporciona letalidad sintética. [20] Muchos cánceres dependen en gran medida de la detención del ciclo celular mediada por Chk1, especialmente si los cánceres son deficientes en p53. [21] Aproximadamente el 50% de los cánceres poseen mutaciones de p53 que ilustran la dependencia que muchos cánceres pueden tener de la vía Chk1. [22] [23] [24] La inhibición de Chk1 permite el direccionamiento selectivo de células mutantes p53, ya que es más probable que los niveles de Chk1 se expresen en células tumorales con deficiencias de p53. [15] [25] A pesar de que este método de inhibición es muy específico, investigaciones recientes han demostrado que Chk1 también tiene un papel en el ciclo celular normal. [26] Por lo tanto, los efectos fuera del objetivo y la toxicidad asociados con las terapias de combinación que utilizan inhibidores de Chk1 deben considerarse durante el desarrollo de nuevas terapias. [27]
Mitosis
Durante la meiosis en humanos y ratones, la proteína quinasa CHEK1 es importante para integrar la reparación del daño del ADN con la detención del ciclo celular. [28] CHEK1 se expresa en los testículos y asociados con meióticas complejos sinaptonémicos durante los zygonema y paquinema etapas. [28] CHEK1 probablemente actúa como un integrador de señales ATM y ATR y puede estar involucrado en el monitoreo de la recombinación meiótica . [28] En el ratón ovocitos CHEK1 parece ser indispensable para la profase I detención y a la función en la G2 / M puesto de control . [29]
Ver también
- CHEK2
- Puntos de control de daños en el ADN
Referencias
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano CHEK1 y página de detalles del gen CHEK1 en UCSC Genome Browser .