La calpaína-2 ( EC 3.4.22.53 , proteasa neutra II activada por calcio , m-calpaína , mili-calpaína ) es una cisteína proteasa intracelular heterodimérica activada por calcio. [1] [2] Esta enzima cataliza la siguiente reacción química
La calpaína-2 es un heterodímero de una subunidad catalítica codificada por el gen CAPN2 y una subunidad reguladora CAPNS1. [1] [4] [5] La subunidad catalítica consta de cuatro dominios: dominio de núcleo de proteasa 1 (PC1), dominio de núcleo de proteasa 2 (PC2), dominio de tipo sándwich beta de tipo calpaína (CBSW) y penta EF- dominio de la mano (PEF (L)). [3] La hendidura catalítica está formada por PC1 y PC2 al unirse al calcio. [6] La tríada catalítica consta de los residuos C105, H262 y N286. Cabe destacar que CAPN2 también contiene una hélice de anclaje N-terminal, que sin embargo se escinde con la activación de la proteasa. [7] Se cree que juega un papel en la regulación de la actividad catalítica.
La subunidad reguladora consta de dos dominios: un dominio rico en glicina (GR) y un dominio de mano penta EF (PEF (S)) [3] . La interacción de PEF (S) y PEF (L) a través de un motivo de mano EF desapareado provoca la dimerización de las dos subunidades. El heterodímero de calpaína-2 es muy homólogo a la calpaína-1, que está formada por una subunidad CAPN1 catalítica y una CAPNS1 reguladora. [3]
No existe una secuencia de consenso conocida para la proteólisis de calpaína-2, pero hay evidencia de más de 130 sustratos potenciales. [8] La escisión proteolítica por la calpaína-2 está regulada por la presencia de iones Ca 2+ . Requiere una baja concentración milimolar de Ca 2+ para su activación. [6] Concentración intracelular de Ca 2+ (aproximadamente 100 nM) [9]es insuficiente para activar la calpaína-2, por lo que la activación se produce tras la entrada de iones desde el espacio extracelular o desde el retículo endoplásmico. Además, la calpastatina (codificada por el gen CAST) puede inhibir la calpaína-1/2, que se une a los dominios PEF de las subunidades catalíticas y reguladoras de calpaína-1/2. Prohíbe la unión del sustrato al sitio activo a través de un impedimento estérico. [10]
La regulación al alza de la calpaína-2 está relacionada con una mayor agresividad del cáncer. [11] [12] Existe evidencia que sugiere que el mecanismo de acción es a través de la escisión de los sustratos involucrados en la migración celular, la invasión y la sensibilidad a los agentes quimioterapéuticos. [13] [14] [15]
La nomenclatura usada anteriormente usaba números romanos para denotar dominios de calpaína-2 comenzando desde el término N de CAPN2 y terminando en el término C de CAPNS1. Por ejemplo, PEF (L) y PEF (S) se denominaron Dominio IV y Dominio VI, respectivamente. [dieciséis]