La reacción de Davis-Beirut es una heterociclación que forma un enlace N, N que crea numerosos tipos de 2 H - indazoles e indazolonas tanto en condiciones ácidas como básicas [1] [2] [3] [4] [5] La reacción de Davis-Beirut lleva el nombre de las universidades respectivas de Mark Kurth y Makhluf Haddadin ; University of California, Davis y American University of Beirut , y se utiliza por su falta de materiales costosos y metales tóxicos. [3] [6] [7]
Mecanismo en base
El mecanismo propuesto actual para la reacción de Davis-Beirut en la base fue publicado por primera vez en 2005 por Kurth, Olmstead y Haddadin. La reacción ocurre cuando una 2-nitrobencilamina N- sustituida se calienta en presencia de una base, como NaOH y KOH, y un alcohol e incluye la formación de un carbanión [3] La reacción comienza con la base eliminando un hidrógeno (1) adyacente al grupo amina secundario, creando un carbanión. El carbanión luego extrae un oxígeno del grupo nitro (2), que luego es posteriormente protonado, probablemente por el agua. El grupo hidroxilo recién formado (3) extrae luego el hidrógeno de las aminas secundarias , dejando una carga negativa en el nitrógeno y creando un grupo hidroxilo protonado. El oxígeno y sus hidrógenos salen como una molécula de agua (4), creando un doble enlace con el átomo de nitrógeno previamente cargado negativamente. El nuevo enlace pi hace que el carbono adyacente al nitrógeno sea más susceptible al ataque de un alcohol presente (5), que a su vez crea un enlace oxígeno-carbono, un enlace entre los dos átomos de nitrógeno y empuja los electrones hacia la molécula de oxígeno originalmente de la amida . Luego, esta molécula se protona (6) para crear una carga neutra neta general. El grupo hidroxilo se protona de manera similar al paso tres (7), creando un buen grupo saliente. Por lo tanto, cuando el hidrógeno alfa del átomo de nitrógeno y el grupo éter (8) es extraído por la base, el flujo de electrones crea dos nuevos enlaces carbono-nitrógeno y provoca la pérdida del grupo hidroxilo protonado como molécula de agua. El producto final producido por este mecanismo es por tanto un 2H -indazol 3-oxi-sustituido .
Existen ligeras variaciones de este mecanismo dependiendo de los materiales de partida y las condiciones (ácidas o básicas) de la reacción. [2] [1] En los casos de ataque del oxígeno intramolecular (es decir, el paso 5 del mecanismo propuesto es intramolecular) una o -nitrobenzylidene imina intermedia se forma en comparación con la imina secundaria del mecanismo mostrado. [2]
Además, las reacciones de Davis-Beirut en ácidos forman un carbocatión como uno de sus estados de transición en lugar del carbanión propuesto cuando la reacción ocurre en la base. [3]
Otras variantes de la reacción de Davis-Beirut
Al manipular los materiales de partida de la reacción de Davis-Beirut, los investigadores pueden crear una gran cantidad de derivados de 2 H- indazoles, muchos de los cuales pueden utilizarse para una síntesis posterior. [1] [6] En 2014, tiazolo-, tiazino- y tiazipino- 2H -indazoles se sintetizaron utilizando o -nitrobenzaldhídos o bromuros de o -nitrobencilo y alcanos aminotiol primarios protegidos con S -tritilo con una base, como KOH, en alcohol. [1] La creación de tiazolo-, tiazino- y tiazipino-2 H -indazoles es beneficiosa ya que generalmente son más estables que los oxo-2 H -indazoles formados sin el grupo S -tritilo protegido, y pueden oxidarse fácilmente a sulfonas. [1]
La creación de 2 H -indazoles a través de la reacción de Davis-Beirut también puede ayudar a producir 1 H -indazoles, moléculas naturales y sintéticas con usos farmacéuticos conocidos, como antiinflamatorios y medicamentos contra el cáncer. [6] [8] Al crear 2 H -indazoles a través de la reacción de Davis-Beirut, el producto puede reaccionar posteriormente con electrófilos, como anhídridos, para crear 1 H -indazoles disustituidos que se pueden utilizar para fines farmacéuticos y otros fines industriales. [6]
Aplicaciones
Los heterociclos , especialmente los que contienen átomos de nitrógeno, son muy frecuentes en muchos fármacos actualmente en el mercado. [4] Algunos, como los que provienen de 1 H -indazoles, contienen moléculas naturales, mientras que otros son puramente sintéticos. [8] Sin embargo, los 2 H -indazoles son muy raros en la naturaleza en comparación con los compuestos de 1 H -indazoles, probablemente debido a la naturaleza compleja de un heterociclo que incluye un enlace nitrógeno-nitrógeno y una cadena lateral de éter. [9] El descubrimiento de la reacción de Davis-Beirut, por lo tanto, proporciona una forma fácil y rentable de crear sintéticamente 2 H -indazoles. [4] Los avances, incluido el éxito de la introducción de la fracción tioéter en C3 de la estructura 2H -indazol, han ayudado a crear tratamientos farmacológicos para una variedad de dolencias, incluida la fibrosis quística , con el uso de inhibidores de la mieloperoxidasa . [4] [6] [10] Sin embargo, debido a lo reciente del descubrimiento de esta reacción, la mayoría de las investigaciones están dirigidas principalmente por Haddadin, Kurth o ambos, lo que provoca un alcance actualmente limitado. [3]
Referencias
- ^ a b c d e Farber, Kelli; Haddadin, Makhluf; Kurth, Mark (2014). "Reacción de Davis-Beirut: ruta a Thiazolo-, Thizaino- y Thiazepino-2H-indazoles" . La Revista de Química Orgánica . 79 (15): 6939–6945. doi : 10.1021 / jo501014e . PMID 25019525 .
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