Doble hélice de ácido nucleico
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Dos regiones complementarias de moléculas de ácido nucleico se unirán y formarán una estructura de doble hélice unida por pares de bases .

En biología molecular , el término doble hélice [1] se refiere a la estructura formada por moléculas bicatenarias de ácidos nucleicos como el ADN . La estructura de doble hélice de un complejo de ácido nucleico surge como consecuencia de su estructura secundaria , y es un componente fundamental en la determinación de su estructura terciaria . El término entró en la cultura popular con la publicación en 1968 de The Double Helix : A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA por James Watson .

El biopolímero de ADN de doble hélice de ácido nucleico se mantiene unido por nucleótidos que forman pares de bases . [2] En el B-DNA , la estructura de doble hélice más común que se encuentra en la naturaleza, la doble hélice es a la derecha con aproximadamente 10-10,5 pares de bases por vuelta. [3] La estructura de doble hélice del ADN contiene un surco mayor y un surco menor . En B-DNA, el surco mayor es más ancho que el surco menor. [2] Dada la diferencia en el ancho del surco mayor y el surco menor, muchas proteínas que se unen al ADN-B lo hacen a través del surco mayor más ancho. [4]

Historia

Más información: Historia de la biología molecular

El modelo de estructura de ADN de doble hélice fue publicado por primera vez en la revista Nature por James Watson y Francis Crick en 1953, [5] (coordenadas X, Y, Z en 1954 [6] ) basado en el trabajo de Rosalind Franklin y su estudiante. Raymond Gosling , quien tomó la imagen crucial de difracción de rayos X del ADN etiquetado como " Foto 51 ", [7] [8] y Maurice Wilkins , Alexander Stokes y Herbert Wilson , [9] y la información química y bioquímica de emparejamiento de bases por Erwin Chargaff. [10] [11] [12] [13] [14] [15] El modelo anterior era ADN de cadena triple . [dieciséis]

La comprensión de que la estructura del ADN es la de una doble hélice esclareció el mecanismo de apareamiento de bases mediante el cual la información genética se almacena y copia en los organismos vivos y es ampliamente considerado como uno de los descubrimientos científicos más importantes del siglo XX. Crick, Wilkins y Watson recibieron cada uno un tercio del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1962 por sus contribuciones al descubrimiento. [17]

Hibridación de ácidos nucleicos

Artículo principal: Termodinámica de ácidos nucleicos

La hibridación es el proceso de unión de pares de bases complementarios para formar una doble hélice. La fusión es el proceso mediante el cual se rompen las interacciones entre las hebras de la doble hélice, separando las dos hebras de ácido nucleico. Estos enlaces son débiles y se separan fácilmente mediante un calentamiento suave, enzimas o fuerza mecánica. La fusión se produce preferentemente en determinados puntos del ácido nucleico. [18] Las regiones ricas en T y A se funden más fácilmente que las regiones ricas en C y G. Algunos pasos de bases (pares) también son susceptibles a la fusión del ADN, como TA y TG . [19] Estas características mecánicas se reflejan en el uso de secuencias como TATA al comienzo de muchos genes para ayudar a la ARN polimerasa a fundir el ADN para la transcripción.

La separación de las hebras por calentamiento suave, como se usa en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), es simple, siempre que las moléculas tengan menos de aproximadamente 10,000 pares de bases (10 kilopares de bases o 10 kpb). El entrelazamiento de las cadenas de ADN dificulta la separación de segmentos largos. La célula evita este problema al permitir que sus enzimas de fusión de ADN ( helicasas ) trabajen simultáneamente con las topoisomerasas , que pueden escindir químicamente la columna vertebral de fosfato de una de las hebras para que pueda girar alrededor de la otra. Las helicasas desenrollan las hebras para facilitar el avance de las enzimas lectoras de secuencias como la ADN polimerasa .

Geometría de pares de bases

Geometrías de pares de bases

La geometría de una base o un paso de par de bases se puede caracterizar por 6 coordenadas: desplazamiento, deslizamiento, subida, inclinación, balanceo y giro. Estos valores definen con precisión la ubicación y orientación en el espacio de cada base o par de bases en una molécula de ácido nucleico en relación con su predecesora a lo largo del eje de la hélice. Juntos, caracterizan la estructura helicoidal de la molécula. En regiones de ADN o ARN donde se altera la estructura normal , el cambio en estos valores puede usarse para describir dicha alteración.

Para cada par de bases, considerado en relación con su predecesor, existen las siguientes geometrías de pares de bases a considerar: [20] [21] [22]

  • Cortar
  • Estirarse
  • Tambalear
  • Hebilla
  • Hélice : rotación de una base con respecto a la otra en el mismo par de bases.
  • Apertura
  • Desplazamiento : desplazamiento a lo largo de un eje en el plano del par de bases perpendicular al primero, dirigido del surco menor al mayor.
  • Deslizamiento : desplazamiento a lo largo de un eje en el plano del par de bases dirigido de una hebra a la otra.
  • Subida : desplazamiento a lo largo del eje de la hélice.
  • Inclinación : rotación alrededor del eje de cambio.
  • Roll : rotación alrededor del eje de deslizamiento.
  • Twist : rotación alrededor del eje de subida.
  • desplazamiento x
  • desplazamiento y
  • inclinación
  • propina
  • paso : la altura por vuelta completa de la hélice.

La elevación y el giro determinan la inclinación y la inclinación de la hélice. Las otras coordenadas, por el contrario, pueden ser cero. El deslizamiento y el desplazamiento son típicamente pequeños en B-DNA, pero son sustanciales en A- y Z-DNA. El balanceo e inclinación hacen que los pares de bases sucesivos sean menos paralelos y, por lo general, son pequeños.

Tenga en cuenta que la "inclinación" a menudo se ha utilizado de manera diferente en la literatura científica, refiriéndose a la desviación del primer eje de pares de bases entre cadenas de la perpendicularidad al eje de la hélice. Esto corresponde al deslizamiento entre una sucesión de pares de bases, y en las coordenadas basadas en hélice se denomina propiamente "inclinación".

Geometrías de hélice

Se cree que al menos tres conformaciones de ADN se encuentran en la naturaleza, A-ADN , B-ADN y Z-ADN . Se cree que la forma B descrita por James Watson y Francis Crick predomina en las células. [23] Tiene 23,7 Å de ancho y se extiende 34 Å por 10 pb de secuencia. La doble hélice da una vuelta completa alrededor de su eje cada 10,4–10,5 pares de bases en solución. Esta frecuencia de torsión (denominada paso helicoidal ) depende en gran medida de las fuerzas de apilamiento que ejerce cada base sobre sus vecinos de la cadena. La configuración absoluta de las bases determina la dirección de la curva helicoidal para una conformación dada.

El A-DNA y Z-DNA difieren significativamente en su geometría y dimensiones del B-DNA, aunque todavía forman estructuras helicoidales. Durante mucho tiempo se pensó que la forma A solo ocurre en muestras deshidratadas de ADN en el laboratorio, como las que se usan en experimentos cristalográficos , y en emparejamientos híbridos de cadenas de ADN y ARN , pero la deshidratación del ADN ocurre in vivo , y el A-ADN es ahora se sabe que tiene funciones biológicas . Los segmentos de ADN que las células han metilado con fines regulatorios pueden adoptar la geometría Z, en la que las hebras giran alrededor del eje helicoidal en sentido opuesto al A-ADN y B-ADN. También hay evidencia de complejos de proteína-ADN que forman estructuras de Z-ADN.

Ver también: estructura terciaria de ácido nucleico

Son posibles otras conformaciones; A-DNA, B-DNA, C-DNA , E-DNA, [24] L -DNA (la forma enantiomérica del D- DNA), [25] P-DNA, [26] S-DNA, Z-DNA, etc. se han descrito hasta ahora. [27] De hecho, solo las letras F, Q, U, V e Y están disponibles ahora para describir cualquier nueva estructura de ADN que pueda aparecer en el futuro. [28] [29] Sin embargo, la mayoría de estas formas se han creado sintéticamente y no se han observado en sistemas biológicos naturales. [ cita requerida ] También hay ADN de cadena tripleformas y formas cuádruplex como el G-quadruplex y el i-motif .

Las estructuras de A-, B- y Z-DNA.
El eje de la hélice de A-, B- y Z-DNA.
Características estructurales de las tres formas principales de ADN [30] [31] [32]
Atributo de geometríaA-ADNB-ADNADN-Z
Sentido de la hélicediestrodiestrozurdo
Unidad de repetición1 pb1 pb2 pb
Rotación / pb32,7 °34,3 °60 ° / 2
pb / turno1110,512
Inclinación de pb al eje+ 19 °−1,2 °−9 °
Subir / bp a lo largo del eje2,3 Å (0,23 nm)3,32 Å (0,332 nm)3,8 Å (0,38 nm)
Paso / giro de hélice28,2 Å (2,82 nm)33,2 Å (3,32 nm)45,6 Å (4,56 nm)
Giro medio de la hélice+ 18 °+ 16 °0 °
Ángulo de glucosiloantiantiC: anti,
G: syn
Fruncir el azúcarC3'-endoC2'-endoC: C2'-endo,
G: C2'-exo
Diámetro23 Å (2,3 nm)20 Å (2,0 nm)18 Å (1,8 nm)

Surcos

Surcos mayores y menores de ADN. La ranura menor es un sitio de unión para el tinte Hoechst 33258 .

Las hebras helicoidales gemelas forman la columna vertebral del ADN. Se puede encontrar otra doble hélice trazando los espacios, o ranuras, entre las hebras. Estos huecos son adyacentes a los pares de bases y pueden proporcionar un sitio de unión . Como las hebras no están directamente opuestas entre sí, las ranuras tienen un tamaño desigual. Un surco, el surco principal, tiene 22 Å de ancho y el otro, el surco menor, tiene 12 Å de ancho. [33] La estrechez del surco menor significa que los bordes de las bases son más accesibles en el surco mayor. Como resultado, las proteínas, como los factores de transcripción, que pueden unirse a secuencias específicas en el ADN de doble hebra, suelen hacer contactos con los lados de las bases expuestas en el surco principal. [4]Esta situación varía en conformaciones inusuales de ADN dentro de la célula (ver más abajo) , pero los surcos mayor y menor siempre se nombran para reflejar las diferencias de tamaño que se verían si el ADN se retorciera a la forma B ordinaria.

Formas helicoidales no dobles

Los modelos alternativos no helicoidales se consideraron brevemente a fines de la década de 1970 como una posible solución a los problemas de replicación del ADN en plásmidos y cromatina . Sin embargo, los modelos se dejaron de lado a favor del modelo de doble hélice debido a los avances experimentales posteriores, como la cristalografía de rayos X de los dúplex de ADN y más tarde la partícula del núcleo del nucleosoma , y el descubrimiento de las topoisomerasas . Además, los modelos de no doble hélice no son aceptados actualmente por la comunidad científica convencional. [34] [35]

Doblado

El ADN es un polímero relativamente rígido, típicamente modelado como una cadena similar a un gusano . Tiene tres grados de libertad significativos; flexión, torsión y compresión, cada uno de los cuales causa ciertos límites en lo que es posible con el ADN dentro de una célula. La rigidez de torsión es importante para la circularización del ADN y la orientación de las proteínas unidas al ADN entre sí y la rigidez de flexión axial es importante para la envoltura y circularización del ADN y las interacciones de proteínas. La compresión-extensión es relativamente poco importante en ausencia de alta tensión.

Longitud de persistencia, rigidez axial

Artículo principal: duración de la persistencia
Ejemplos de secuencias y sus longitudes de persistencia (ADN B) [ cita requerida ]
SecuenciaLongitud de persistencia
/ pares de bases
Aleatorio154 ± 10
( CA ) repetir133 ± 10
( CAG ) repetir124 ± 10
( TATA ) repetir137 ± 10

El ADN en solución no adopta una estructura rígida, sino que cambia continuamente de conformación debido a la vibración térmica y las colisiones con las moléculas de agua, lo que hace que las medidas clásicas de rigidez sean imposibles de aplicar. Por lo tanto, la rigidez a la flexión del ADN se mide por la longitud de persistencia, definida como:

La longitud de ADN sobre la cual la orientación promediada en el tiempo del polímero deja de estar correlacionada por un factor de e . [ cita requerida ]

Este valor puede medirse directamente usando un microscopio de fuerza atómica para obtener imágenes directamente de moléculas de ADN de varias longitudes. En una solución acuosa, la longitud de persistencia promedio es de 46 a 50 nm o de 140 a 150 pares de bases (el diámetro del ADN es de 2 nm), aunque puede variar de manera significativa. Esto hace que el ADN sea una molécula moderadamente rígida.

La longitud de persistencia de una sección de ADN depende de alguna manera de su secuencia y esto puede causar una variación significativa. La variación se debe en gran parte a las energías de apilamiento de la base y los residuos que se extienden hacia las ranuras menores y mayores .

Modelos para flexión de ADN

Estabilidad de apilamiento de los pasos básicos (ADN B) [36]
PasoApilamiento ΔG
/ kcal mol −1
ejército de reserva-0,19
TG o CA-0,55
CG-0,91
AG o CT-1,06
AA o TT-1,11
A-1,34
GA o TC-1,43
CC o GG-1,44
AC o GT-1,81
GC-2,17

En escalas de longitud mayores que la longitud de persistencia , la flexibilidad entrópica del ADN es notablemente consistente con los modelos de física de polímeros estándar , como el modelo de cadena similar al gusano de Kratky-Porod . [37] En consonancia con el modelo de cadena similar a un gusano, la observación de que la flexión del ADN también está descrita por la ley de Hooke a fuerzas muy pequeñas ( subpiconewton ). Para segmentos de ADN menores que la longitud de persistencia, la fuerza de flexión es aproximadamente constante y el comportamiento se desvía de las predicciones de la cadena en forma de gusano.

Este efecto da como resultado una facilidad inusual para circularizar pequeñas moléculas de ADN y una mayor probabilidad de encontrar secciones de ADN muy dobladas. [38]

Preferencia de flexión

Las moléculas de ADN a menudo tienen una dirección preferida para doblarse, es decir, flexión anisotrópica . Esto se debe, de nuevo, a las propiedades de las bases que componen la secuencia de ADN: una secuencia aleatoria no tendrá una dirección de curvatura preferida, es decir, una curvatura isotrópica.

La dirección de curvatura del ADN preferida está determinada por la estabilidad de apilar cada base encima de la siguiente. Si siempre se encuentran pasos de apilamiento de bases inestables en un lado de la hélice del ADN, el ADN se desviará preferentemente de esa dirección. A medida que aumenta el ángulo de curvatura, los obstáculos estéricos y la capacidad de hacer rodar los residuos entre sí también juegan un papel, especialmente en el surco menor. Los residuos A y T se encontrarán preferentemente en las ranuras menores en el interior de las curvas. Este efecto se observa particularmente en la unión de proteínas de ADN donde se induce una flexión estrecha del ADN, como en las partículas de nucleosomas . Vea las distorsiones de los pasos de la base arriba.

Las moléculas de ADN con una preferencia de flexión excepcional pueden doblarse intrínsecamente. Esto se observó por primera vez en el ADN del cinetoplasto tripanosomátido . Las secuencias típicas que provocan esto contienen tramos de 4-6 residuos T y A separados por secciones ricas en G y C que mantienen los residuos A y T en fase con el surco menor en un lado de la molécula. Por ejemplo:

¦¦¦¦¦¦
GRAMOATTCCCAAAAATGRAMOTCAAAAAATAGRAMOGRAMOCAAAAAATGRAMOCCAAAAAATCCCAAAC

La estructura intrínsecamente doblada es inducida por el 'giro de la hélice' de los pares de bases entre sí, lo que permite enlaces de hidrógeno bifurcados inusuales entre los pasos de las bases. A temperaturas más altas, esta estructura se desnaturaliza y, por lo tanto, se pierde la curvatura intrínseca.

Todo el ADN que se dobla anisotrópicamente tiene, en promedio, una mayor longitud de persistencia y una mayor rigidez axial. Esta rigidez aumentada es necesaria para evitar la flexión aleatoria que haría que la molécula actuara isotrópicamente.

Circularización

La circularización del ADN depende tanto de la rigidez axial (flexión) como de la rigidez torsional (rotacional) de la molécula. Para que una molécula de ADN se circularice con éxito, debe ser lo suficientemente larga como para doblarse fácilmente en el círculo completo y debe tener el número correcto de bases para que los extremos estén en la rotación correcta para permitir que se produzca la unión. La longitud óptima para la circularización del ADN es de alrededor de 400 pares de bases (136 nm) [ cita requerida ] , con un número entero de vueltas de la hélice del ADN, es decir, múltiplos de 10,4 pares de bases. Tener un número no entero de vueltas presenta una barrera de energía significativa para la circularización, por ejemplo, una molécula de 10,4 x 30 = 312 pares de bases circularizará cientos de veces más rápido que una molécula de 10,4 x 30,5 ≈ 317 pares de bases. [39]

La flexión de segmentos cortos de ADN circularizados no es uniforme. Más bien, para los segmentos de ADN circularizados menores que la longitud de persistencia, la flexión del ADN se localiza en 1-2 torceduras que se forman preferentemente en segmentos ricos en AT. Si hay una muesca , la flexión se localizará en el sitio de la muesca. [38]

Extensión

Régimen de estiramiento elástico

Los tramos más largos de ADN son entrópicamente elásticos bajo tensión. Cuando el ADN está en solución, sufre continuas variaciones estructurales debido a la energía disponible en el baño termal del solvente. Esto se debe a la vibración térmica de la molécula combinada con continuas colisiones con las moléculas de agua. Por razones entrópicas , los estados relajados más compactos son térmicamente accesibles que los estados estirados, por lo que las moléculas de ADN se encuentran casi universalmente en diseños relajados enredados. Por esta razón, una molécula de ADN se estirará bajo una fuerza, enderezándola. Utilizando pinzas ópticas , se ha estudiado y analizado el comportamiento de estiramiento entrópico del ADN a partir de un polímero.perspectiva, y se ha encontrado que el ADN se comporta en gran medida como el modelo de cadena similar al gusano Kratky-Porod bajo escalas de energía fisiológicamente accesibles.

Transiciones de fase bajo estiramiento

Bajo suficiente tensión y torque positivo, se cree que el ADN experimenta una transición de fase con las bases extendidas hacia afuera y los fosfatos moviéndose hacia el medio. Esta estructura propuesta para el ADN sobreestirado se ha denominado ADN en forma de P , en honor a Linus Pauling, quien originalmente la presentó como una posible estructura de ADN. [26]

La evidencia de estiramiento mecánico de ADN en ausencia de puntos de par impuestas a una transición o transiciones que conducen a otras estructuras que se refiere generalmente como S-forma de ADN . Estas estructuras aún no se han caracterizado definitivamente debido a la dificultad de realizar imágenes de resolución atómica en solución bajo fuerza aplicada, aunque se han realizado muchos estudios de simulación por computadora (por ejemplo, [40] [41] ).

Las estructuras de S-DNA propuestas incluyen aquellas que preservan el apilamiento de pares de bases y los enlaces de hidrógeno (ricos en GC), mientras liberan la extensión por inclinación, así como las estructuras en las que se produce la fusión parcial de la pila de bases, mientras que la asociación base-base es no obstante conservado en general (rico en AT).

La fractura periódica de la pila de pares de bases con una ruptura que ocurre una vez cada tres pb (por lo tanto, uno de cada tres pasos pb-pb) se ha propuesto como una estructura regular que conserva la planitud del apilamiento de bases y libera la cantidad apropiada de extensión. , [42] con el término "Σ-ADN" introducido como mnemónico, con los tres puntos del carácter Sigma orientados a la derecha que sirven como recordatorio de los tres pares de bases agrupados. Se ha demostrado que la forma Σ tiene una preferencia de secuencia por motivos GNC que, según la hipótesis GNC, se cree que son de importancia evolutiva. [43]

Superenrollamiento y topología

Artículo principal: superenrollamiento de ADN
Estructura superenrollada de moléculas de ADN circulares con poca torsión. El aspecto helicoidal del dúplex de ADN se omite para mayor claridad.

La forma B de la hélice de ADN gira 360 ° por 10,4-10,5 pb en ausencia de tensión torsional. Pero muchos procesos de biología molecular pueden inducir tensión torsional. Un segmento de ADN con una torsión helicoidal excesiva o insuficiente se denomina, respectivamente, superenrollado positiva o negativamente . El ADN in vivo suele estar superenrollado negativamente, lo que facilita el desenrollado (fusión) de la doble hélice necesaria para la transcripción del ARN .

Dentro de la célula, la mayor parte del ADN está topológicamente restringido. El ADN se encuentra típicamente en bucles cerrados (como plásmidos en procariotas) que están topológicamente cerrados, o como moléculas muy largas cuyos coeficientes de difusión producen dominios topológicamente cerrados de manera eficaz. Las secciones lineales de ADN también se unen comúnmente a proteínas o estructuras físicas (como membranas) para formar bucles topológicos cerrados.

Francis Crick fue uno de los primeros en proponer la importancia de vincular números al considerar los superenrollamientos de ADN. En un artículo publicado en 1976, Crick describió el problema de la siguiente manera:

Al considerar los superenrollamientos formados por moléculas de ADN de doble cadena cerradas, se necesitan ciertos conceptos matemáticos, como el número de enlace y la torsión. Se explica el significado de estos para una cinta cerrada y también el del número de contorsiones de una curva cerrada. Se dan algunos ejemplos sencillos, algunos de los cuales pueden ser relevantes para la estructura de la cromatina. [44]

El análisis de la topología del ADN utiliza tres valores:

  • L = número de enlace: el número de veces que una hebra de ADN se envuelve alrededor de la otra. Es un número entero para un bucle cerrado y una constante para un dominio topológico cerrado.
  • T = torsión - número total de vueltas en la hélice de ADN de doble hebra. Esto normalmente tenderá a acercarse al número de vueltas que una hélice de ADN de doble hebra topológicamente abierta libera en solución: número de bases / 10,5, asumiendo que no hay agentes intercalantes (p. Ej., Bromuro de etidio ) u otros elementos que modifiquen la rigidez del ADN. .
  • W = retorcerse - número de vueltas de la hélice de ADN bicatenario alrededor del eje superhelical
  • L = T + W y Δ L = Δ T + Δ W

Cualquier cambio de T en un dominio topológico cerrado debe equilibrarse con un cambio en W y viceversa. Esto da como resultado una estructura de ADN de orden superior. Una molécula de ADN circular con un retorcimiento de 0 será circular. Si la torsión de esta molécula aumenta o disminuye posteriormente por superenrollamiento, entonces la torsión se alterará apropiadamente, haciendo que la molécula experimente un enrollamiento superhelical plectonémico o toroidal.

Cuando los extremos de una pieza de ADN helicoidal de doble hebra se unen de modo que forme un círculo, las hebras se anudan topológicamente . Esto significa que las hebras individuales no se pueden separar en ningún proceso que no implique romper una hebra (como el calentamiento). La tarea de desanudar las hebras de ADN unidas topológicamente recae en unas enzimas denominadas topoisomerasas . Estas enzimas se dedican a desanudar el ADN circular escindiendo una o ambas hebras para que pueda pasar otro segmento de hebra simple o doble. Este desanudado es necesario para la replicación de ADN circular y varios tipos de recombinación en ADN lineal que tienen limitaciones topológicas similares.

La paradoja del número de enlace

Durante muchos años, el origen del superenrollamiento residual en los genomas eucariotas siguió sin estar claro. Algunos se refirieron a este rompecabezas topológico como la "paradoja del número de enlace". [45] Sin embargo, cuando las estructuras del nucleosoma determinadas experimentalmente mostraron una envoltura de ADN a la izquierda alrededor del octámero de histonas , [46] [47] esta paradoja se consideró resuelta por la comunidad científica.

Ver también

  • ADN de triple hebra
  • G-quadruplex
  • Nanotecnología de ADN
  • Modelos moleculares de ADN
  • Estructura molecular de los ácidos nucleicos (publicación)
  • Comparación de software de simulación de ácidos nucleicos

Referencias

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