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Brecha de la salida
Gap cell junction-en.svg
Brecha de la salida
Identificadores
MallaD017629
THH1.00.01.1.02024
FMA67423
Terminología anatómica

Las uniones gap son una conexión intercelular especializada entre una multitud de tipos de células animales. [1] [2] [3] Conectan directamente el citoplasma de dos células, lo que permite que varias moléculas , iones e impulsos eléctricos pasen directamente a través de una puerta regulada entre las células. [4] [5]

Un canal de unión gap está compuesto por dos conexiones (o hemicanales), que se conectan a través del espacio intercelular. [4] [5] [6] Las uniones gap son análogas a los plasmodesmos que se unen a las células vegetales. [7]

Las uniones entre huecos se producen en prácticamente todos los tejidos del cuerpo, con la excepción del músculo esquelético adulto completamente desarrollado y los tipos de células móviles como los espermatozoides o los eritrocitos . Sin embargo, las uniones entre huecos no se encuentran en organismos más simples como las esponjas y los mohos de lodo .

Una unión gap también se puede llamar nexo o mácula comunicante . Si bien una ephapse tiene algunas similitudes con una unión de brecha, según la definición moderna, los dos son diferentes.

Estructura [ editar ]

En los vertebrados , brecha cruce hemichannels son principalmente homo- o hetero - hexámeros de conexinas proteínas . Las uniones gap de invertebrados comprenden proteínas de la familia de las innexinas . Las innexinas no tienen una homología de secuencia significativa con las conexinas. [8] Aunque difieren en secuencia a las conexinas, las innexinas son lo suficientemente similares a las conexinas como para afirmar que las innexinas forman uniones gap in vivo de la misma manera que lo hacen las conexinas. [9] [10] [11] La familia de pannexinas recientemente caracterizada ,[12] que originalmente se pensó que formaba canales intercelulares (con unasecuencia de aminoácidos similar a las innexinas [13] ), de hecho funciona como un canal de membrana única que se comunica con el entorno extracelular y se ha demostrado que pasa calcio y ATP . [14]

En las uniones gap, el espacio intercelular está entre 2 y 4 nm [6] y las conexiones unitarias en la membrana de cada célula están alineadas entre sí. [15]

Los canales de unión gap formados a partir de dos hemicanales idénticos se denominan homotípicos, mientras que aquellos con hemicanales diferentes son heterotípicos. A su vez, los hemicanales de composición uniforme de conexinas se denominan homoméricos, mientras que los que tienen distintas conexinas son heteroméricos . Se cree que la composición del canal influye en la función de los canales de unión gap.

Antes de que las innexinas y las pannexinas estuvieran bien caracterizadas, los genes que codifican los canales de unión gap de conexina se clasificaron en uno de tres grupos, según el mapeo de genes y la similitud de secuencia : A, B y C (por ejemplo, GJA1 , GJC1 ). [16] [17] [18] Sin embargo, los genes de conexina no codifican directamente la expresión de los canales de unión gap; los genes solo pueden producir las proteínas que forman los canales de unión gap. También es popular un sistema de nombres alternativo basado en el peso molecular de esta proteína (por ejemplo: connexin43 = GJA1, connexin30.3 = GJB4).

Niveles de organización [ editar ]

  1. ADN a ARN a proteína Connexin.
  2. Una proteína conexina tiene cuatro dominios transmembrana
  3. 6 Connexins crean un Connexon (hemicanal). Cuando diferentes conexinas se unen para formar una conexión, se denomina conexión heteromérica.
  4. Dos hemicanales, unidos entre sí a través de una membrana celular, comprenden un canal Gap Junction.
    Cuando dos conexiones idénticas se unen para formar un canal de unión Gap, se denomina canal GJ homotípico. Cuando una conexión homomérica y una conexión heteromérica se unen, se denomina canal de unión heterotípica. Cuando se unen dos conexiones heteroméricas, también se denomina canal de unión heterotípica.
  5. Varios canales de unión gap (cientos) se ensamblan dentro de un complejo macromolecular llamado placa de unión gap.

Propiedades de los pares de canales de conexión [ editar ]

Las imágenes del microscopio óptico no nos permiten ver las conexiones en sí mismas, pero sí nos permiten ver el tinte fluorescente inyectado en una célula moviéndose hacia las células vecinas cuando se sabe que hay uniones gap [19].

Un par de canales de conexión:

  1. Permite la comunicación eléctrica directa entre células, aunque diferentes subunidades de conexina pueden impartir diferentes conductancias de un solo canal , desde aproximadamente 30 pS a 500 pS.
  2. Permite la comunicación química entre las células, a través de la transmisión de pequeños segundos mensajeros , como el trifosfato de inositol ( IP
    3    ) y calcio ( Ca2+), [7] aunque diferentes subunidades de conexina pueden impartir una selectividad diferente para moléculas pequeñas particulares.
  3. En general, permite el movimiento transmembrana de moléculas menores de 485 Daltons [20] (1.100 Daltons a través de uniones gap de invertebrados [21] ), aunque diferentes subunidades de conexina pueden impartir diferentes tamaños de poro y diferente selectividad de carga. Las biomoléculas grandes, por ejemplo, el ácido nucleico y la proteína , están excluidas de la transferencia citoplásmica entre células a través de los canales de conexina de unión gap.
  4. Asegura que las moléculas y la corriente que pasan a través de la unión gap no se filtren al espacio intercelular.

Hasta la fecha, se han atribuido cinco funciones diferentes a la proteína de unión gap :

  1. Acoplamiento eléctrico y metabólico entre células.
  2. Intercambio eléctrico y metabólico a través de hemicanales.
  3. Genes supresores de tumores ( Cx43 , Cx32 y Cx36 )
  4. Función adhesiva independiente del canal de unión del espacio conductor (migración neural en la neocorteza)
  5. Papel del carboxilo terminal en la señalización de vías citoplásmicas (Cx43)

Ocurrencia y distribución [ editar ]

Se han observado Gap Junctions en varios órganos y tejidos animales donde las células contactan entre sí. Desde la década de 1950 hasta la de 1970 se detectaron en los nervios del cangrejo de río, [22] páncreas de rata, hígado, corteza suprarrenal, epidídimo, duodeno, músculo, [23] Daphnia hepática ciego , [24] músculo hidra , [25] retina de mono, [26 ] córnea de conejo, [27] blastodermo de pez , [28] embriones de rana, [29] ovario de conejo, [30] células reagregadas, [31] [32] cápsulas de hemocitos de cucaracha, [33] piel de conejo, [34]embriones de pollo, [35] islote humano de Langerhans, [36] receptores acústicos-vestibulares sensibles a la presión de peces de colores y hámsteres, [37] lamprea y corazón tunicado, [38] [39] túbulos seminíferos de rata, [40] miometrio , [41] cristalino [42] y epitelio digestivo cefalópodo. [43]Desde la década de 1970, se han seguido encontrando uniones gap en casi todas las células animales que se tocan entre sí. En la década de 1990, una nueva tecnología como la microscopía confocal permitió un estudio más rápido de grandes áreas de tejido. Desde la década de 1970, incluso los tejidos que tradicionalmente se consideraba que posiblemente tenían células aisladas, como el hueso, mostraron que las células todavía estaban conectadas con uniones gap, aunque de manera tenue. [44]Las uniones entre huecos parecen estar en todos los órganos y tejidos de los animales y será interesante encontrar excepciones a esto distintas de las células que normalmente no están en contacto con las células vecinas. El músculo esquelético adulto es una posible excepción. Se puede argumentar que si están presentes en el músculo esquelético, las uniones gap podrían propagar las contracciones de forma arbitraria entre las células que forman el músculo. Al menos en algunos casos, este puede no ser el caso, como se muestra en otros tipos de músculos que tienen uniones gap. [45] El análisis de cánceres [46] [47] [48] o el proceso de envejecimiento puede indicar una indicación de lo que resulta de la reducción o ausencia de uniones gap . [49]

Funciones [ editar ]

Se puede ver que las uniones gap funcionan al nivel más simple como una vía directa de célula a célula para corrientes eléctricas, pequeñas moléculas e iones. El control de esta comunicación permite efectos secundarios complejos en organismos multicelulares como se describe a continuación.

Desarrollo embrionario, de órganos y tejidos [ editar ]

En la década de 1980, se investigaron roles más sutiles, pero no menos importantes, de la comunicación de uniones de brecha. Se descubrió que la comunicación de la unión gap podría interrumpirse mediante la adición de anticuerpos anti-conexina en las células embrionarias. [50] [51] Los embriones con áreas de uniones gap bloqueadas no se desarrollaron normalmente. El mecanismo por el cual los anticuerpos bloquearon las uniones gap no estaba claro, pero se llevaron a cabo estudios sistemáticos para dilucidar el mecanismo. [52] [53] El refinamiento de estos estudios mostró que las uniones gap parecían ser clave para el desarrollo de la polaridad celular [54] y la simetría / asimetría izquierda / derecha en los animales. [55] [56]Si bien la señalización que determina la posición de los órganos del cuerpo parece depender de las uniones de brecha, también lo hace la diferenciación más fundamental de las células en las etapas posteriores del desarrollo embrionario. [57] [58] [59] [60] [61] También se encontró que las uniones gap son responsables de la transmisión de señales requeridas para que los fármacos tengan un efecto [62] y, por el contrario, se demostró que algunos fármacos bloquean los canales de las uniones gap. [63]

Uniones de brecha y el "efecto espectador" [ editar ]

Muerte celular [ editar ]

El "efecto espectador" con sus connotaciones de que el espectador inocente es asesinado también está mediado por uniones de brecha. Cuando las células están comprometidas debido a una enfermedad o lesión y comienzan a morir, los mensajes se transmiten a las células vecinas conectadas a la célula moribunda mediante uniones gap. Esto puede hacer que las células espectadoras sanas que de otro modo no se verían afectadas también mueran. [64] Por lo tanto, es importante considerar el efecto espectador en las células enfermas, lo que abrió una vía para obtener más fondos y un florecimiento de la investigación. [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] Posteriormente, también se investigó el efecto espectador con respecto a las células dañadas por radiación o lesión mecánica y, por lo tanto, la cicatrización de heridas.[74] [75] [76] [77] [78] La enfermedad también parece tener un efecto sobre la capacidad de las uniones gap para cumplir su función en la cicatrización de heridas. [79] [80]

Reestructuración de tejidos [ editar ]

Si bien ha habido una tendencia a centrarse en el efecto espectador en la enfermedad debido a la posibilidad de vías terapéuticas, existe evidencia de que existe un papel más central en el desarrollo normal de los tejidos. Es posible que se requiera la muerte de algunas células y de la matriz circundante para que un tejido alcance su configuración final y las uniones gap también parecen esenciales para este proceso. [81] [82] También hay estudios más complejos que intentan combinar nuestra comprensión de las funciones simultáneas de las uniones gap en la cicatrización de heridas y el desarrollo de tejidos. [83] [84] [85]

Áreas de acoplamiento eléctrico [ editar ]

Las uniones de separación unen las células eléctrica y químicamente en todo el cuerpo de la mayoría de los animales. El acoplamiento eléctrico puede actuar con relativa rapidez. Los tejidos en esta sección tienen funciones bien conocidas que se observa que están coordinadas por uniones gap con señalización intercelular que ocurre en marcos de tiempo de microsegundos o menos.

Corazón [ editar ]

Las uniones gap son particularmente importantes en el músculo cardíaco : la señal para contraerse pasa de manera eficiente a través de las uniones gap, lo que permite que las células del músculo cardíaco se contraigan al unísono.

Neuronas [ editar ]

Una unión gap ubicada en las neuronas a menudo se denomina sinapsis eléctrica . La sinapsis eléctrica se descubrió mediante mediciones eléctricas antes de que se describiera la estructura de la unión de huecos. Las sinapsis eléctricas están presentes en todo el sistema nervioso central y se han estudiado específicamente en la neocorteza , hipocampo , núcleo vestibular , núcleo reticular talámico , locus coeruleus , núcleo olivar inferior , núcleo mesencefálico del nervio trigémino , área tegmental ventral , bulbo olfatorio , retina y médula espinalde vertebrados . [86]

Ha habido alguna observación de acoplamiento débil de neuronas a células gliales en el locus coeruleus y en el cerebelo entre las neuronas de Purkinje y las células gliales de Bergmann . Parece que los astrocitos están acoplados por uniones gap, tanto a otros astrocitos como a oligodendrocitos . [87] Además, las mutaciones en los genes de unión gap Cx43 y Cx56.6 causan una degeneración de la sustancia blanca similar a la observada en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y la esclerosis múltiple .

Las proteínas de conexina expresadas en uniones neuronales gap incluyen:

  1. m CX36
  2. mCX57
  3. m CX45

con ARNm para al menos otras cinco conexinas (m Cx26 , m Cx30.2 , m Cx32 , m Cx43 , m Cx47 ) detectadas pero sin evidencia inmunocitoquímica de la proteína correspondiente dentro de uniones gap definidas ultraestructuralmente. Esos ARNm parecen estar regulados a la baja o destruidos por microARN interferentes ( miARN ) que son específicos de tipo y linaje celular.

Retina [ editar ]

Las neuronas dentro de la retina muestran un acoplamiento extenso, tanto dentro de poblaciones de un tipo de célula como entre diferentes tipos de células. [88]

Descubrimiento [ editar ]

Nombrar [ editar ]

Las uniones de brecha se denominaron así debido al "espacio" que se muestra que está presente en estas uniones especiales entre dos células. [89] Con el aumento de la resolución del microscopio electrónico de transmisión (TEM), las estructuras de unión gap se pudieron ver y describir por primera vez alrededor de 1953.

Sección transversal de la unión de la brecha anular en la sección delgada de TEM. Las uniones de brecha son generalmente lineales en lugar de anulares en secciones delgadas TEM. Se cree que las uniones de brecha anular son el resultado de la absorción por una de las dos células de la placa de la membrana para formar una vesícula dentro de la célula. Este ejemplo muestra tres capas de la estructura de la unión. La membrana de cada célula es la línea oscura con el espacio estrecho más blanco entre las dos membranas teñidas de oscuro. En tales micrografías electrónicas puede parecer que hay hasta 7 capas. Dos monocapas de lípidos en cada membrana pueden teñirse como 3 capas más una capa del espacio entre ellas, similar a dos sándwiches de pan apilados con espacio entre ellos

El término "unión gap" pareció acuñarse unos 16 años después, alrededor de 1969. [90] [91] [92] No se demostró una brecha regular estrecha similar en otras uniones intercelulares fotografiadas con el TEM en ese momento.

Formar un indicador de función [ editar ]

Mucho antes de la demostración de la "brecha" en las uniones gap, se vieron en la unión de las células nerviosas vecinas. La proximidad de las membranas celulares vecinas en la unión gap lleva a los investigadores a especular que tenían un papel en la comunicación intercelular, en particular en la transmisión de señales eléctricas. [93] [94] [95] También se demostró que las uniones de brecha rectifican eléctricamente y se las conoce como sinapsis eléctrica . [96] [97] Más tarde se descubrió que los productos químicos también podían transportarse entre las células a través de uniones gap. [98]

Implícito o explícito en la mayoría de los primeros estudios es que el área de la unión gap tenía una estructura diferente a las membranas circundantes de una manera que la hacía lucir diferente. Se ha demostrado que la unión gap crea un microambiente entre las dos células en el espacio extracelular o "gap". Esta porción de espacio extracelular estaba algo aislada del espacio circundante y también unida por lo que ahora llamamos pares de conexiones que forman puentes aún más sellados que cruzan la brecha de unión entre dos células. Cuando se observa en el plano de la membrana mediante técnicas de congelación-fractura, es posible una distribución de mayor resolución de las conexiones dentro de la placa de la unión gap. [99]

Se observan islas libres de Connexin en algunos cruces. La observación fue en gran parte sin explicación hasta que Peracchia demostró que las vesículas usando secciones delgadas de TEM se asociaban sistemáticamente con placas de unión gap. [100]El estudio de Peracchia fue probablemente también el primer estudio en describir estructuras de conexiones emparejadas, que él llamó algo simplemente un "glóbulo". Los estudios que muestran vesículas asociadas con uniones gap y proponen que el contenido de las vesículas puede moverse a través de las placas de unión entre dos células fueron raros, ya que la mayoría de los estudios se centraron en las conexiones en lugar de en las vesículas. Un estudio posterior que utilizó una combinación de técnicas de microscopía confirmó la evidencia temprana de una función probable para las uniones gap en la transferencia de vesículas intercelulares. Las áreas de transferencia de vesículas se asociaron con islas libres de conexina dentro de las placas de unión gap. [101]

Sinapsis nerviosas eléctricas y químicas [ editar ]

Debido a la aparición generalizada de uniones gap en tipos de células distintas de las células nerviosas, el término unión gap se utilizó de manera más generalizada que términos como sinapsis eléctrica o nexo. Otra dimensión en la relación entre las células nerviosas y las uniones gap se reveló al estudiar la formación de sinapsis químicas y la presencia de uniones gap. Al rastrear el desarrollo del nervio en sanguijuelas con expresión de unión gap suprimida, se demostró que la unión gap bidireccional (sinapsis nerviosa eléctrica) debe formarse entre dos células antes de que puedan crecer para formar una "sinapsis nerviosa química" unidireccional. [102] La sinapsis nerviosa química es la sinapsis truncada con mayor frecuencia al término más ambiguo "sinapsis nerviosa".

Composición [ editar ]

Connexins [ editar ]

La purificación [103] [104] de las placas de unión gap intercelulares enriquecidas en la proteína formadora de canal ( conexina ) mostró una proteína formadora de matrices hexagonales en difracción de rayos x . Ahora es posible el estudio sistemático y la identificación de la proteína de unión gap predominante [105] . Los estudios ultraestructurales refinados por TEM [106] [107] mostraron que la proteína se presentaba de forma complementaria en ambas células que participaban en una placa de unión gap. La placa de unión gap es un área relativamente grande de membrana observada en la sección delgada de TEMy fractura por congelación (FF) que se ve llena de proteínas transmembrana en ambos tejidos y preparaciones de unión gap tratadas más suavemente. Con la aparente capacidad de una sola proteína para permitir la comunicación intercelular observada en las uniones gap [108], el término unión gap tendía a convertirse en sinónimo de un grupo de conexinas ensambladas, aunque esto no se demostró in vivo. El análisis bioquímico de aislados ricos en uniones gap de varios tejidos demostró una familia de conexinas. [109] [110] [111]

La ultraestructura y la bioquímica de las uniones gap aisladas ya mencionadas habían indicado que las conexinas se agrupaban preferentemente en placas o dominios de uniones gap y las conexinas eran el constituyente mejor caracterizado. Se ha observado que la organización de proteínas en matrices con una placa de unión gap puede ser significativa. [29] [112] Es probable que este trabajo inicial ya reflejara la presencia de algo más que conexinas en las uniones gap. La combinación de los campos emergentes de congelación-fractura para ver el interior de las membranas e inmunocitoquímica para marcar los componentes celulares (inmunomarcaje de réplica de congelación-fractura o FRIL e inmunomarcaje de sección delgada) mostró que las placas de unión gap in vivo contenían la proteína conexina. [113] [114]Estudios posteriores que utilizaron microscopía de inmunofluorescencia de áreas más grandes de tejido aclararon la diversidad en resultados anteriores. Se confirmó que las placas de unión gap tienen una composición variable que alberga proteínas de conexión y no conexina, además de hacer que el uso moderno de los términos "unión gap" y "placa de unión gap" no sea intercambiable. [115] En otras palabras, el término comúnmente utilizado "unión gap" siempre se refiere a una estructura que contiene conexinas, mientras que una placa de unión gap también puede contener otras características estructurales que la definirán.

La "placa" o "placa de formación" [ editar ]

Reproducir medios
Video de microscopía de inmunofluorescencia de conexinas que se mueven a lo largo de los microtúbulos hasta la superficie de una célula. [54]

Las primeras descripciones de "uniones gap" y "conexiones" no se referían a ellas como tales y se utilizaron muchos otros términos. Es probable que los "discos sinápticos" [116] fueran una referencia precisa a las placas de unión gap. Si bien la estructura detallada y la función de la conexión se describieron de manera limitada en ese momento, la estructura bruta del "disco" era relativamente grande y se veía fácilmente mediante varias técnicas TEM. Los discos permitieron a los investigadores que usaban TEM para localizar fácilmente las conexiones contenidas dentro del disco como parches in vivo e in vitro. El disco o "placa" parecía tener propiedades estructurales diferentes de las impartidas por las conexiones por sí solas. [25]Se pensó que si el área de la membrana en la placa transmitía señales, el área de la membrana tendría que sellarse de alguna manera para evitar fugas. [117] Estudios posteriores demostraron que las placas de unión gap albergan proteínas que no son conexinas, lo que hace que el uso moderno de los términos "unión gap" y "placa de unión gap" no sea intercambiable, ya que el área de la placa de unión gap puede contener proteínas distintas de las conexinas. . [115] [118] Así como las conexinas no siempre ocupan toda el área de la placa, los otros componentes descritos en la literatura pueden ser sólo residentes a corto o largo plazo. [119]

Estudios que permiten vistas al interior del plano de la membrana de uniones gap durante la formación indicaron que una "placa formación" formado entre dos células antes de las conexinas en movimiento. Eran áreas libres de partículas cuando se observa por TEM FF indica muy pequeño o no hay proteínas transmembrana eran probablemente presente. Se sabe poco sobre qué estructuras componen la placa de formación o cómo cambia la estructura de la placa de formación cuando las conexinas y otros componentes entran o salen. Uno de los estudios anteriores sobre la formación de uniones pequeñas describe filas de partículas y halos libres de partículas. [120]Con uniones de brecha más grandes, se describieron como placas de formación con conexinas que se movían hacia ellas. Se pensó que las uniones por espacios de partículas se formaban 4-6 horas después de que aparecieran las placas de formación. [121] Cada vez es más claro cómo se pueden transportar las conexinas a las placas utilizando tubulina . [54] [122]

La placa de formación y la parte no conexina de la placa de unión gap clásica han sido difíciles de analizar para los primeros investigadores. Aparece en TEM FF y sección delgada como un dominio de membrana lipídica que de alguna manera puede formar una barrera comparativamente rígida a otros lípidos y proteínas. Ha habido evidencia indirecta de que ciertos lípidos están involucrados preferentemente con la formación de la placa, pero esto no puede considerarse definitivo. [123] [124] Es difícil imaginar la ruptura de la membrana para analizar las placas de la membrana sin afectar su composición. Mediante el estudio de las conexinas todavía en las membranas, se han estudiado los lípidos asociados con las conexinas. [125]Se encontró que las conexinas específicas tendían a asociarse preferentemente con fosfolípidos específicos. Como las placas de formación preceden a las conexinas, estos resultados aún no dan certeza en cuanto a qué es lo único de la composición de las placas en sí mismas. Otros hallazgos muestran que las conexinas se asocian con los andamios proteicos utilizados en otra unión, la zonula occludens ZO1 . [126] Si bien esto nos ayuda a comprender cómo se pueden mover las conexinas a una placa de formación de uniones gap, la composición de la placa en sí es todavía algo incompleta. Se están logrando algunos avances en la composición in vivo de la placa de unión gap utilizando TEM FRIL. [119] [126]

Ver también [ editar ]

  • Disco intercalado
  • Canal de iones
  • Complejo de unión
  • Unión estrecha

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Harris, Andrew; Locke, Darren, eds. (2009). Connexins . Nueva York: Springer. ISBN 978-1-934115-46-6.

Enlaces externos [ editar ]

  • Gap + Junctions en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .