La litiación lateral promovida por heteroátomos es el reemplazo selectivo de sitio de un átomo de hidrógeno bencílico por litio con el fin de una mayor funcionalización. Los sustituyentes que contienen heteroátomos pueden dirigir la metalización al sitio bencílico más cercano al heteroátomo o aumentar la acidez de los carbonos del anillo a través de un efecto inductivo. [1]
Los derivados de tolueno con sustituyentes que contienen heteroátomos en la posición orto se someten a litiación bencílica selectiva de sitio en presencia de compuestos de organolitio (ya sean alquillitios o dialquilamidas de litio). La coordinación del átomo de litio ácido de Lewis con el heteroátomo básico de Lewis, así como los efectos inductivos derivados de la electronegatividad del heteroátomo, fomentan la desprotonación selectiva en la posición bencílica. [2] La metalación de anillos competitivos (ortometalación dirigida ) es una reacción secundaria importante, pero una elección juiciosa de la base a menudo permite una metalación bencílica selectiva. Los grupos directores que contienen heteroátomos útiles incluyen dialquilaminas, [3] amidas (secundarias o terciarias), enolatos de cetonas, [4]carbamatos y sulfonatos. También es posible la litiación lateral de heterociclos sustituidos con alquilo que incorporan sustituyentes que contienen heteroátomos, aunque la litiación del anillo α al heteroátomo del anillo puede competir con la litiación lateral. [2] Los productos de la litiación lateral reaccionan con una variedad de electrófilos, incluidos los haluros de alquilo reactivos (alílicos, bencílicos y primarios), compuestos de carbonilo, cloruros de sililo y estannilo, disulfuros y diseleniuros, y otros. Se ha desarrollado un método general altamente selectivo para la metalación bencílica utilizando una amida metálica mixta de litio y potasio (química LiNK) que permite la metalación independientemente de la posición relativa ( orto , meta o para ).) del grupo metilo al sustituyente que contiene el heteroátomo [5]
Se han identificado dos mecanismos limitantes, uno que opera bajo control cinético y otro termodinámico, para las reacciones de litiación lateral. Los mecanismos de la mayoría de los litigios laterales se encuentran entre estos dos mecanismos limitantes, y el mecanismo preciso de un litigio en particular depende de dos factores:
Cuando tanto la acidez de Lewis del compuesto de organolitio como la basicidad de Lewis del sustituyente son altas, como en las litiaciones de orto -(dialquilamino)metiltoluenos con n -butillitio en un disolvente no coordinante, la coordinación de la base con el heteroátomo sustituyente tiene lugar lugar. La litiación se produce entonces en la posición ortobencílica más accesible desde el punto de vista cinético ; la litiación en orto es más lenta en este caso. [2]
A medida que disminuye la acidez de Lewis de la base o la capacidad de coordinación del sustituyente, se vuelve más importante un mecanismo que involucra efectos puramente inductivos. Por ejemplo, la litiación de 1 con di(isopropil)amida de litio (LDA) produce solo el producto de metalación bencílico 2 ; no se observa nada del producto orto - litiado 3 . Este resultado se explica por un mecanismo en el que el sustituyente amida afecta la acidez de la posición parabencílico únicamente a través de efectos inductivos y la coordinación de la base no es operativa. La desprotonación se produce para producir el producto termodinámicamente más estable. [6]
En la mayoría de los casos, ambos mecanismos conducirán al mismo producto, ya que los sitios de desprotonación cinética y termodinámica coincidirán.