Integridad

Dominios extracelulares de integrina alphaVbeta3
Estructura del segmento extracelular de la integrina alfa Vbeta3. [1]
Identificadores
Símbolo	Integrin_alphaVbeta3
Pfam	PF08441
Clan pfam	CL0159
InterPro	IPR013649
SCOP2	1jv2 / SCOPe / SUPFAM
Superfamilia OPM	176
Proteína OPM	2knc
Membranome	13
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Región citoplasmática de integrina alfa
Estructura de la proteína chaperona PAPD. [2]
Identificadores
Símbolo	Integrin_alpha
Pfam	PF00357
InterPro	IPR000413
PROSITE	PDOC00215
SCOP2	1dpk / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Integrina, cadena beta (vWA)
Identificadores
Símbolo	Integrin_beta
Pfam	PF00362
InterPro	IPR002369
INTELIGENTE	SM00187
PROSITE	PDOC00216
SCOP2	1jv2 / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura PDB 1jv2 , 1kup , 1kuz , 1l3y , 1l5g , 1m1x , 1m8o , 1s4x , 1txv , 1ty3 , 1ty5 , 1ty6 , 1ty7 , 1tye , 1u8c

Dominio citoplasmático de integrina beta 7: complejo con filamina
estructura cristalina de la filamina una repetición 21 complejada con el péptido de la cola citoplasmática de la integrina beta7
Identificadores
Símbolo	Integrin_b_cyt
Pfam	PF08725
InterPro	IPR014836
SCOP2	1m8O / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Las integrinas son receptores transmembrana que facilitan la adhesión célula-célula y célula- matriz extracelular (MEC). ^[3] Tras la unión del ligando, las integrinas activan vías de transducción de señales que median señales celulares como la regulación del ciclo celular, la organización del citoesqueleto intracelular y el movimiento de nuevos receptores a la membrana celular. ^[4] La presencia de integrinas permite respuestas rápidas y flexibles a eventos en la superficie celular ( por ejemplo , plaquetas de señal para iniciar una interacción con factores de coagulación ).

Existen varios tipos de integrinas, y una célula generalmente tiene múltiples tipos diferentes en su superficie. Las integrinas se encuentran en todos los animales, mientras que los receptores similares a las integrinas se encuentran en las células vegetales. ^[3]

Las integrinas trabajan junto con otras proteínas como las cadherinas , las moléculas de adhesión celular de la superfamilia de inmunoglobulinas , selectinas y sindecanos , para mediar en la interacción célula-célula y célula-matriz. Los ligandos para las integrinas incluyen fibronectina , vitronectina , colágeno y laminina .

Estructura

Las integrinas son heterodímeros obligados compuestos por subunidades α y β . Varios genes codifican múltiples isoformas de estas subunidades, lo que da lugar a una serie de integrinas únicas con actividad variada. En los mamíferos, las integrinas se ensamblan a partir de dieciocho subunidades α y ocho β, ^[5] en Drosophila cinco subunidades α y dos β, y en los nematodos Caenorhabditis dos subunidades α y una subunidad β. ^[6] Las subunidades α y β son proteínas transmembrana de clase I, por lo que cada una penetra la membrana plasmática una vez y puede poseer varios dominios citoplasmáticos . ^[7]

alfa (mamífero)

gene	proteína	sinónimos
ITGA1	CD49a	VLA1
ITGA2	CD49b	VLA2
ITGA3	CD49c	VLA3
ITGA4	CD49d	VLA4
ITGA5	CD49e	VLA5
ITGA6	CD49f	VLA6
ITGA7	ITGA7	FLJ25220
ITGA8	ITGA8
ITGA9	ITGA9	RLC
ITGA10	ITGA10	PRO827
ITGA11	ITGA11	HsT18964
ITGAD	CD11D	FLJ39841
ITGAE	CD103	HUMINAE
ITGAL	CD11a	LFA1A
ITGAM	CD11b	MAC-1
ITGAV	CD51	VNRA, MSK8
ITGA2B	CD41	GPIIb
ITGAX	CD11c

beta (mamífero)

gene	proteína	sinónimos
ITGB1	CD29	FNRB, MSK12, MDF2
ITGB2	CD18	LFA-1, MAC-1, MFI7
ITGB3	CD61	GP3A, GPIIIa
ITGB4	CD104
ITGB5	ITGB5	FLJ26658
ITGB6	ITGB6
ITGB7	ITGB7
ITGB8	ITGB8

Las variantes de algunas subunidades se forman por empalme diferencial de ARN ; por ejemplo, existen cuatro variantes de la subunidad beta-1. A través de diferentes combinaciones de las subunidades α y β, se generan 24 integrinas de mamíferos únicas, excluyendo las variantes de empalme y glicosilación. ^[8]

Las subunidades de integrina atraviesan la membrana celular y tienen dominios citoplasmáticos cortos de 40 a 70 aminoácidos. La excepción es la subunidad beta-4, que tiene un dominio citoplasmático de 1088 aminoácidos, uno de los más grandes de cualquier proteína de membrana. Fuera de la membrana celular, las cadenas α y β se encuentran juntas a lo largo de una longitud de aproximadamente 23  nm ; los extremos N-terminales de 5 nm de cada cadena forman una región de unión al ligando para la ECM. Se han comparado con las pinzas de langosta , aunque en realidad no "pellizcan" su ligando, interactúan químicamente con él en el interior de las "puntas" de sus "pinzas".

La masa molecular de las subunidades de integrina puede variar de 90  kDa a 160 kDa. Las subunidades beta tienen cuatro secuencias repetidas ricas en cisteína . Ambas subunidades α y β se unen a varios cationes divalentes . Se desconoce el papel de los cationes divalentes en la subunidad α, pero pueden estabilizar los pliegues de la proteína. Los cationes en las subunidades β son más interesantes: están directamente involucrados en la coordinación de al menos algunos de los ligandos a los que se unen las integrinas.

Las integrinas se pueden clasificar de varias formas. Por ejemplo, algunas cadenas α tienen un elemento estructural adicional (o "dominio") insertado hacia el N-terminal , el dominio alfa-A (llamado así porque tiene una estructura similar a los dominios A que se encuentran en la proteína factor von Willebrand ; también se denomina dominio α-I). Las integrinas que llevan este dominio se unen a los colágenos (por ejemplo, las integrinas α1 β1 y α2 β1) o actúan como moléculas de adhesión célula-célula (integrinas de la familia β2). Este dominio α-I es el sitio de unión para ligandos de tales integrinas. Las integrinas que no llevan este dominio insertado también tienen un dominio A en su sitio de unión al ligando, pero este dominio A se encuentra en la subunidad β.

En ambos casos, los dominios A llevan hasta tres sitios de unión de cationes divalentes. Uno está permanentemente ocupado en concentraciones fisiológicas de cationes divalentes y transporta un ión de calcio o magnesio, los principales cationes divalentes en la sangre a concentraciones medias de 1,4 mM (calcio) y 0,8 mM (magnesio). Los otros dos sitios quedan ocupados por cationes cuando los ligandos se unen, al menos para aquellos ligandos que involucran un aminoácido ácido en sus sitios de interacción. Un aminoácido ácido se presenta en el sitio de interacción de integrina de muchas proteínas ECM, por ejemplo, como parte de la secuencia de aminoácidos Arginina-Glicina-Ácido aspártico ("RGD" en el código de aminoácidos de una letra).

Estructura

A pesar de muchos años de esfuerzo, descubrir la estructura de alta resolución de las integrinas resultó ser un desafío, ya que las proteínas de membrana son clásicamente difíciles de purificar y las integrinas son grandes, complejas y están unidas a muchos árboles de azúcar ("altamente glicosilados "). Imágenes de baja resolución de extractos de detergente de integrina intacta GPIIbIIIa, obtenidos mediante microscopía electrónica, e incluso datos de técnicas indirectas que investigan las propiedades en solución de las integrinas mediante ultracentrifugación y dispersión de luz, se combinaron con datos cristalográficos fragmentarios de alta resolución o RMN de una o dominios emparejados de cadenas de integrina simples y modelos moleculares postulados para el resto de cadenas.

La estructura de cristal de rayos X obtenida para la región extracelular completa de una integrina, αvβ3, ^[1] muestra que la molécula se pliega en una forma de V invertida que potencialmente acerca los sitios de unión al ligando a la membrana celular. Quizás lo más importante es que la estructura cristalina también se obtuvo para la misma integrina unida a un pequeño ligando que contiene la secuencia RGD, el fármaco cilengitida . ^[9] Como se detalló anteriormente, esto finalmente reveló por qué los cationes divalentes (en los dominios A) son críticos para la unión del ligando RGD a las integrinas. Se cree que la interacción de tales secuencias con las integrinas es un interruptor principal mediante el cual la ECM ejerce sus efectos sobre el comportamiento celular.

La estructura plantea muchas preguntas, especialmente con respecto a la unión de ligandos y la transducción de señales. El sitio de unión del ligando se dirige hacia el C-terminal de la integrina, la región donde la molécula emerge de la membrana celular. Si emerge ortogonalmentede la membrana, el sitio de unión del ligando aparentemente estaría obstruido, especialmente porque los ligandos de integrina son típicamente componentes masivos y bien reticulados de la ECM. De hecho, se sabe poco sobre el ángulo en el que las proteínas de la membrana se subencuentran con el plano de la membrana; este es un problema difícil de abordar con las tecnologías disponibles. La suposición predeterminada es que emergen más bien como pequeñas paletas, pero la evidencia de esta dulce suposición es notable por su ausencia. La estructura de la integrina ha llamado la atención sobre este problema, que puede tener implicaciones generales sobre cómo funcionan las proteínas de membrana. Parece que las hélices transmembrana de la integrina están inclinadas (ver "Activación" a continuación), lo que sugiere que las cadenas extracelulares también pueden no ser ortogonales con respecto a la superficie de la membrana.

Aunque la estructura cristalina cambió sorprendentemente poco después de unirse a cilengitide, la hipótesis actual es que la función de la integrina implica cambios en la forma para mover el sitio de unión al ligando a una posición más accesible, lejos de la superficie celular, y este cambio de forma también desencadena la señalización intracelular. . Existe una amplia bibliografía sobre biología celular y bioquímica que respalda este punto de vista. Quizás la evidencia más convincente involucra el uso de anticuerpos.que solo reconocen las integrinas cuando se han unido a sus ligandos, o están activadas. Como la "huella" que deja un anticuerpo en su objetivo de unión es aproximadamente un círculo de unos 3 nm de diámetro, la resolución de esta técnica es baja. No obstante, estos anticuerpos denominados LIBS (sitios de unión inducidos por ligando) muestran inequívocamente que se producen de forma rutinaria cambios drásticos en la forma de las integrinas. Sin embargo, aún se desconoce cómo se ven los cambios detectados con los anticuerpos en la estructura.

Activación

Cuando se liberan en la membrana celular, se especula que los dímeros de integrina recién sintetizados se encontrarán en la misma conformación "doblada" revelada por los estudios estructurales descritos anteriormente. Una escuela de pensamiento afirma que esta forma doblada les impide interactuar con sus ligandos, aunque las formas dobladas pueden predominar en las estructuras EM de alta resolución de la integrina unida a un ligando ECM. Por lo tanto, al menos en los experimentos bioquímicos, los dímeros de integrina aparentemente no deben estar "sin doblar" para cebarlos y permitir su unión a la ECM . En las células, el cebado se logra mediante una proteína talina, que se une a la cola β del dímero de integrina y cambia su conformación. ^{[10] [11]}Las cadenas de integrina α y β son proteínas transmembrana de clase I: atraviesan la membrana plasmática como hélices alfa transmembrana individuales. Desafortunadamente, las hélices son demasiado largas y estudios recientes sugieren que, para la integrina gpIIbIIIa, están inclinadas entre sí y con respecto al plano de la membrana. La unión de Talin altera el ángulo de inclinación de la hélice transmembrana de la cadena β3 en los sistemas modelo y esto puede reflejar una etapa en el proceso de señalización de adentro hacia afuera que prepara a las integrinas. ^[12] Además, las proteínas de talina son capaces de dimerizar ^[13] y, por lo tanto, se cree que intervienen en la agrupación de dímeros de integrina, lo que conduce a la formación de una adhesión focal . Recientemente, Kindlin-1 y Kindlin-2También se ha descubierto que las proteínas interactúan con la integrina y la activan. ^[14]

Función

Las integrinas tienen dos funciones principales, la unión de las células al ECM y la transducción de señales desde el ECM a las células. ^[15] También participan en una amplia gama de otras actividades biológicas, incluida la extravasación, la adhesión de célula a célula, la migración celular y como receptores de ciertos virus, como adenovirus , echovirus , hantavirus y fiebre aftosa. enfermedad , virus de la polio y otros virus.

Una función destacada de las integrinas se observa en la molécula GpIIb / IIIa , una integrina en la superficie de las plaquetas sanguíneas (trombocitos) responsable de la unión a la fibrina dentro de un coágulo sanguíneo en desarrollo. Esta molécula aumenta drásticamente su afinidad de unión por la fibrina / fibrinógeno a través de la asociación de plaquetas con colágenos expuestos en el sitio de la herida. Tras la asociación de plaquetas con colágeno, GPIIb / IIIa cambia de forma, lo que le permite unirse a la fibrina y otros componentes sanguíneos para formar la matriz del coágulo y detener la pérdida de sangre.

Fijación de celda al ECM

Las integrinas acoplan el ECM fuera de una célula con el citoesqueleto (en particular, los microfilamentos ) dentro de la célula. El ligando de la ECM al que se puede unir la integrina se define mediante las subunidades α y β de las que está compuesta la integrina. Entre los ligandos de las integrinas se encuentran la fibronectina , la vitronectina , el colágeno y la laminina . La conexión entre la celda y el ECM puede ayudar a la celda a soportar las fuerzas de tracción sin ser arrancada del ECM. La capacidad de una célula para crear este tipo de vínculo también es de vital importancia en la ontogenia .

La unión celular al ECM es un requisito básico para construir un organismo multicelular. Las integrinas no son simples ganchos, sino que le dan a la célula señales críticas sobre la naturaleza de su entorno. Junto con las señales que surgen de los receptores de factores de crecimiento solubles como VEGF , EGF y muchos otros, imponen una decisión celular sobre qué acción biológica tomar, ya sea apego, movimiento, muerte o diferenciación. Por tanto, las integrinas se encuentran en el corazón de muchos procesos biológicos celulares. La unión de la célula tiene lugar mediante la formación de complejos de adhesión celular , que consisten en integrinas y muchas proteínas citoplasmáticas, como talina , vinculina , paxilina y alfa-actinina . Éstos actúan regulando quinasas tales como FAK ( quinasa de adhesión focal ) y miembros de la familia de quinasas Src para fosforilar sustratos tales como p130CAS, reclutando así adaptadores de señalización tales como CRK . Estos complejos de adhesión se adhieren al citoesqueleto de actina. Por tanto, las integrinas sirven para unir dos redes a través de la membrana plasmática: la ECM extracelular y el sistema filamentoso de actina intracelular. La integrina α6β4 es una excepción: se une al sistema de filamentos intermedios de queratina en las células epiteliales. ^[dieciséis]

Las adhesiones focales son grandes complejos moleculares, que se generan tras la interacción de las integrinas con ECM, y luego su agrupación. Es probable que los grupos proporcionen suficientes sitios de unión intracelular para permitir la formación de complejos de señalización estables en el lado citoplasmático de la membrana celular. Entonces, las adherencias focales contienen ligando de integrina, molécula de integrina y proteínas de placa asociadas. La unión es impulsada por cambios en la energía libre. ^[17] Como se dijo anteriormente, estos complejos conectan la matriz extracelular a los haces de actina. La tomografía crioelectrónica revela que la adhesión contiene partículas en la membrana celular con un diámetro de 25 +/- 5 nm y espaciadas a aproximadamente 45 nm. ^[18] Tratamiento con inhibidor de Rho-quinasa Y-27632reduce el tamaño de la partícula y es extremadamente mecanosensible. ^[19]

Una función importante de las integrinas en las células en cultivo de tejidos es su papel en la migración celular . Las células se adhieren a un sustrato a través de sus integrinas. Durante el movimiento, la celda hace nuevos aditamentos al sustrato en su frente y al mismo tiempo libera los de su parte trasera. Cuando se liberan del sustrato, las moléculas de integrina regresan a la célula por endocitosis ; son transportados a través de la célula a su frente por el ciclo endocítico , donde se agregan nuevamente a la superficie. De esta manera, se reciclan para su reutilización, lo que permite que la celda realice nuevos accesorios en su frente principal. ^[20]El ciclo de endocitosis de la integrina y el reciclaje de regreso a la superficie celular es importante también para las células que no migran y durante el desarrollo animal. ^[21]

Transducción de señales

Las integrinas desempeñan un papel importante en la señalización celular al modular las vías de señalización celular de las proteínas quinasas transmembrana, como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Si bien la interacción entre la integrina y las tirosina quinasas receptoras originalmente se pensó como unidireccional y de apoyo, estudios recientes indican que las integrinas tienen funciones adicionales y multifacéticas en la señalización celular. Las integrinas pueden regular la señalización del receptor tirosina quinasa reclutando adaptadores específicos a la membrana plasmática. Por ejemplo, la integrina β1c recluta Gab1 / Shp2 y presenta Shp2 a IGF1R, lo que resulta en la desfosforilación del receptor. ^[22] En sentido inverso, cuando se activa un receptor tirosina quinasa, las integrinas se localizan conjuntamente en la adhesión focal con el receptor tirosina quinasa y sus moléculas de señalización asociadas.

El repertorio de integrinas expresadas en una célula particular puede especificar la vía de señalización debido a la afinidad de unión diferencial de los ligandos de ECM por las integrinas. La rigidez del tejido y la composición de la matriz pueden iniciar vías de señalización específicas que regulan el comportamiento celular. El agrupamiento y la activación de los complejos de integrinas / actina fortalecen la interacción de adhesión focal e inician el marco para la señalización celular a través del ensamblaje de adhesomas. ^[23]

Dependiendo del impacto regulador de la integrina sobre receptores específicos de tirosina quinasas, la célula puede experimentar:

• crecimiento celular ^[24]
• división celular ^[24]
• supervivencia celular ^[24]
• diferenciación celular
• apoptosis (muerte celular programada)

El conocimiento de la relación entre las integrinas y el receptor de tirosina quinasa ha sentado las bases para nuevos enfoques para la terapia del cáncer. Específicamente, dirigirse a integrinas asociadas con RTK es un enfoque emergente para inhibir la angiogénesis. ^[25]

Las integrinas se localizan en el cono de crecimiento de las neuronas en regeneración. ^[26]

Integrinas y reparación nerviosa

Las integrinas tienen una función importante en la neurorregeneración después de una lesión del sistema nervioso periférico (SNP). ^{[26] Las} integrinas están presentes en el cono de crecimiento de las neuronas del SNP dañadas y se unen a ligandos en la MEC para promover la regeneración de axones. No está claro si las integrinas pueden promover la regeneración de axones en el sistema nervioso central (SNC) del adulto . Hay dos obstáculos que impiden la regeneración mediada por integrinas en el SNC: 1) las integrinas no están localizadas en el axón de la mayoría de las neuronas adultas del SNC y 2) las integrinas se inactivan por moléculas en el tejido cicatricial después de una lesión. ^[26]

Integrinas de vertebrados

Las siguientes son 16 de las ~ 24 integrinas que se encuentran en los vertebrados:

Nombre	Sinónimos	Distribución	Ligandos
α 1 β 1	VLA-1	Muchos	Colágenos , lamininas [27]
α 2 β 1	VLA-2	Muchos	Colágenos, lamininas [27]
α 3 β 1	VLA-3	Muchos	Laminina-5
α 4 β 1	VLA-4 [27]	Células hematopoyéticas	Fibronectina , VCAM-1 [27]
α 5 β 1	VLA-5; receptor de fibronectina	generalizado	fibronectina [27] y proteinasas
α 6 β 1	VLA-6; receptor de laminina	generalizado	lamininas
α 7 β 1		músculo, glioma	lamininas
α L β 2	LFA-1 [27]	Linfocitos T	ICAM-1 , ICAM-2 [27]
α M β 2	Mac-1, CR3 [27]	Neutrófilos y monocitos	Proteínas séricas , ICAM-1 [27]
α IIb β 3	Receptor de fibrinógeno; gpIIbIIIa [28]	Plaquetas [27]	fibrinógeno, fibronectina [27]
α V β 1		tumores neurológicos	vitronectina ; fibrinógeno
α V β 3	receptor de vitronectina [29]	células endoteliales activadas, melanoma, glioblastoma	vitronectina , [29] fibronectina, fibrinógeno, osteopontina , Cyr61 , tiroxina , [30] TETRAC
α V β 5		generalizado, esp. fibroblastos, células epiteliales	vitronectina y adenovirus
α V β 6		epitelios proliferantes, esp. pulmón y glándula mamaria	fibronectina ; TGFβ 1 + 3
α V β 8		tejido neural; nervio periférico	fibronectina ; TGFβ 1 + 3
α 6 β 4		Células epiteliales [27]	Laminina [27]

Las integrinas beta-1 interactúan con muchas cadenas de integrinas alfa. Las eliminaciones genéticas de las integrinas en ratones no siempre son letales, lo que sugiere que durante el desarrollo embrionario, una integrina puede sustituir su función por otra para permitir la supervivencia. Algunas integrinas se encuentran en la superficie celular en un estado inactivo y pueden cebarse rápidamente o ponerse en un estado capaz de unirse a sus ligandos mediante citocinas. Las integrinas pueden asumir varias formas diferentes bien definidas o "estados conformacionales". Una vez cebado, el estado conformacional cambia para estimular la unión del ligando, que luego activa los receptores, también induciendo un cambio de forma, para desencadenar la transducción de señales de afuera hacia adentro.

Referencias

1. Xiong JP, Stehle T, Diefenbach B, Zhang R, Dunker R, Scott DL, Joachimiak A, Goodman SL, Arnaout MA (octubre de 2001). "Estructura cristalina del segmento extracelular de la integrina alfa Vbeta3" . Ciencia . 294 (5541): 339–45. Código bibliográfico : 2001Sci ... 294..339X . doi : 10.1126 / science.1064535 . PMC  2885948 . PMID  11546839 .
2. Sauer FG, Fütterer K, Pinkner JS, Dodson KW, Hultgren SJ, Waksman G (agosto de 1999). "Base estructural de la función de chaperón y biogénesis de pilus". Ciencia . 285 (5430): 1058–61. doi : 10.1126 / science.285.5430.1058 . PMID 10446050 . 
3. Hynes RO (septiembre de 2002). "Integrinas: máquinas de señalización alostéricas bidireccionales" . Celular . 110 (6): 673–87. doi : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00971-6 . PMID 12297042 . S2CID 30326350 .  
4. Giancotti FG, Ruoslahti E (agosto de 1999). "Señalización de integridad". Ciencia . 285 (5430): 1028–32. doi : 10.1126 / science.285.5430.1028 . PMID 10446041 . 
5. Bruce A, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2002). "Integrinas" . Biología molecular de la célula (4ª ed.). Nueva York: Garland Science.
6. Humphries MJ (2000). "Estructura de integridad". Transacciones de la sociedad bioquímica . 28 (4): 311–39. doi : 10.1042 / 0300-5127: 0280311 . PMID 10961914 . 
7. Nermut MV, Green NM, Eason P, Yamada SS, Yamada KM (diciembre de 1988). "Microscopía electrónica y modelo estructural del receptor de fibronectina humana" . El diario EMBO . 7 (13): 4093–9. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1988.tb03303.x . PMC 455118 . PMID 2977331 .  
8. Hynes RO (septiembre de 2002). "Integrinas: máquinas de señalización alostéricas bidireccionales" . Celular . 110 (6): 673–87. doi : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00971-6 . PMID 12297042 . S2CID 30326350 .  
9. Smith JW (junio de 2003). "Cilengitide Merck". Opinión actual sobre drogas en investigación . 4 (6): 741–5. PMID 12901235 . 
10. Calderwood DA (junio de 2004). "Talin controla la activación de la integrina". Transacciones de la sociedad bioquímica . 32 (Pt3): 434–7. doi : 10.1042 / BST0320434 . PMID 15157154 . 
11. Calderwood DA, Zent R, Grant R, Rees DJ, Hynes RO, Ginsberg MH (octubre de 1999). "El dominio de la cabeza de Talin se une a las colas citoplásmicas de la subunidad beta de la integrina y regula la activación de la integrina" . La revista de química biológica . 274 (40): 28071–4. doi : 10.1074 / jbc.274.40.28071 . PMID 10497155 . 
12. Shattil SJ, Kim C, Ginsberg MH (abril de 2010). "Los pasos finales de la activación de la integrina: el juego final" . Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 11 (4): 288–300. doi : 10.1038 / nrm2871 . PMC 3929966 . PMID 20308986 .  
13. Goldmann WH, Bremer A, Häner M, Aebi U, Isenberg G (1994). "La talina nativa es un homodímero en forma de mancuerna cuando interactúa con la actina". Revista de Biología Estructural . 112 (1): 3–10. doi : 10.1006 / jsbi.1994.1002 . PMID 8031639 . 
14. Harburger DS, Bouaouina M, Calderwood DA (abril de 2009). "Kindlin-1 y -2 se unen directamente a la región C-terminal de las colas citoplásmicas de la integrina beta y ejercen efectos de activación específicos de la integrina" . La revista de química biológica . 284 (17): 11485–97. doi : 10.1074 / jbc.M809233200 . PMC 2670154 . PMID 19240021 .  
15. Yamada KM, Miyamoto S (octubre de 1995). "Integrina señalización transmembrana y control citoesquelético". Opinión actual en biología celular . 7 (5): 681–9. doi : 10.1016 / 0955-0674 (95) 80110-3 . PMID 8573343 . 
16. Wilhelmsen K, Litjens SH, Sonnenberg A (abril de 2006). "Múltiples funciones de la integrina alpha6beta4 en homeostasis epidérmica y tumorigénesis" . Biología Molecular y Celular . 26 (8): 2877–86. doi : 10.1128 / MCB.26.8.2877-2886.2006 . PMC 1446957 . PMID 16581764 .  
17. Olberding JE, Thouless MD, Arruda EM , Garikipati K (agosto de 2010). Buehler MJ (ed.). "La termodinámica del no equilibrio y la cinética de la dinámica de adhesión focal" . PLOS ONE . 5 (8): e12043. Código bibliográfico : 2010PLoSO ... 512043O . doi : 10.1371 / journal.pone.0012043 . PMC 2923603 . PMID 20805876 .  
18. Patla I, Volberg T, Elad N, Hirschfeld-Warneken V, Grashoff C, Fässler R, Spatz JP, Geiger B, Medalia O (septiembre de 2010). "Disección de la arquitectura molecular de los sitios de adhesión de la integrina por tomografía crioelectrónica". Biología celular de la naturaleza . 12 (9): 909-15. doi : 10.1038 / ncb2095 . PMID 20694000 . S2CID 20775305 .  
19. Gullingsrud J, Sotomayor M. "Canales mecanosensibles" . Grupo de Biofísica Teórica y Computacional, Instituto Beckman de Ciencia y Tecnología Avanzadas: Universidad de Illinois en Urbana-Champaign. Archivado desde el original el 2 de diciembre de 2010.
20. Paul NR, Jacquemet G, Caswell PT (noviembre de 2015). "Tráfico endocítico de integrinas en la migración celular" . Biología actual . 25 (22): R1092-105. doi : 10.1016 / j.cub.2015.09.049 . PMID 26583903 . 
21. Moreno-Layseca P, Icha J, Hamidi H, Ivaska J (febrero de 2019). "Tráfico de integrinas en células y tejidos" . Biología celular de la naturaleza . 21 (2): 122-132. doi : 10.1038 / s41556-018-0223-z . PMC 6597357 . PMID 30602723 .  
22. Goel HL, Breen M, Zhang J, Das I, Aznavoorian-Cheshire S, Greenberg NM, Elgavish A, Languino LR (agosto de 2005). "La expresión de la integrina beta1A es necesaria para las actividades mitógenas y transformadoras del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 y la localización en los contactos focales" . Investigación del cáncer . 65 (15): 6692–700. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4315 . PMID 16061650 . 
23. Kim SH, Turnbull J, Guimond S (mayo de 2011). "Matriz extracelular y señalización celular: la cooperación dinámica de la integrina, el proteoglicano y el receptor del factor de crecimiento" . La revista de endocrinología . 209 (2): 139–51. doi : 10.1530 / JOE-10-0377 . PMID 21307119 . 
24. Bostwick DG, Cheng L (1 de enero de 2020). "9 - Neoplasias de próstata". En Cheng L, MacLennan GT, Bostwick DG (eds.). Patología quirúrgica urológica (Cuarta ed.). Filadelfia: repositorio de contenido únicamente. págs. 415–525.e42. ISBN 978-0-323-54941-7.
25. Carbonell WS, DeLay M, Jahangiri A, Park CC, Aghi MK (mayo de 2013). "El direccionamiento de la integrina β1 potencia la terapia antiangiogénica e inhibe el crecimiento del glioblastoma resistente a bevacizumab" . Investigación del cáncer . 73 (10): 3145–54. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-0011 . PMC 4040366 . PMID 23644530 .  
26. Nieuwenhuis B, Haenzi B, Andrews MR, Verhaagen J, Fawcett JW (febrero de 2018). "Las integrinas promueven la regeneración axonal después de una lesión del sistema nervioso" . Reseñas biológicas de la Sociedad Filosófica de Cambridge . 93 (3): 1339-1362. doi : 10.1111 / brv.12398 . PMC 6055631 . PMID 29446228 .  
27. Krieger M, Scott MP, Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C, Berk A (2004). Biología celular molecular (quinta ed.). Nueva York: WH Freeman y CO. ISBN 978-0-7167-4366-8.
28. Elangbam CS, Qualls CW, Dahlgren RR (enero de 1997). "Moléculas de adhesión celular - actualización" . Patología veterinaria . 34 (1): 61–73. doi : 10.1177 / 030098589703400113 . PMID 9150551 . 
29. Hermann P, Armant M, Brown E, Rubio M, Ishihara H, Ulrich D, Caspary RG, Lindberg FP, Armitage R, Maliszewski C, Delespesse G, Sarfati M (febrero de 1999). "El receptor de vitronectina y su molécula CD47 asociada media la síntesis de citocinas proinflamatorias en monocitos humanos por interacción con CD23 soluble" . The Journal of Cell Biology . 144 (4): 767–75. doi : 10.1083 / jcb.144.4.767 . PMC 2132927 . PMID 10037797 .  
30. Bergh JJ, Lin HY, Lansing L, Mohamed SN, Davis FB, Mousa S, Davis PJ (julio de 2005). "Integrin alphaVbeta3 contiene un sitio receptor de superficie celular para la hormona tiroidea que está relacionado con la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos y la inducción de la angiogénesis" . Endocrinología . 146 (7): 2864–71. doi : 10.1210 / en.2005-0102 . PMID 15802494 . 

enlaces externos

Medios relacionados con integrinas en Wikimedia Commons

• Sustrato de talina para calpaína - PMAP La animación del mapa de proteólisis .
• Integrinas en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .