La reacción de Heck intramolecular (IMHR) es el acoplamiento de un haluro de arilo o alquenilo con un alqueno en la misma molécula. La reacción puede usarse para producir compuestos orgánicos carbocíclicos o heterocíclicos con una variedad de tamaños de anillo. Pueden usarse complejos quirales de paladio para sintetizar productos de reacción de Heck intramoleculares quirales en forma no racémica . [1]
Introducción
La reacción de Heck es el acoplamiento catalizado por paladio de un haluro de arilo o alquenilo con un alqueno para formar un alqueno sustituido. [2] Pueden usarse variantes intramoleculares de la reacción para generar productos cíclicos que contienen dobles enlaces endo o exo . Los tamaños de anillo producidos por la reacción de Heck intramolecular varían de cuatro a veintisiete átomos. Además, en presencia de un catalizador de paladio quiral, la reacción de Heck intramolecular puede usarse para establecer estereocentros terciarios o cuaternarios con alta enantioselectividad. [3] También se han desarrollado varias reacciones en tándem, en las que el complejo de alquilpaladio intermedio se intercepta intra o intermolecularmente antes de la eliminación del hidruro β. [4]
(1)
![HeckGen.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/3/31/HeckGen.png)
Mecanismo y estereoquímica
El camino neutral
Como se muestra en la ecuación. 2, la vía neutral de la reacción de Heck se inicia con la adición oxidativa del arilo o alquenilo haluro en un paladio coordinativamente insaturado (0) complejo (típicamente unido a dos ligandos de fosfina) para dar complejo I . La disociación de un ligando de fosfina seguida de la asociación del alqueno produce el complejo II , y la inserción migratoria del alqueno en el enlace carbono-paladio establece el enlace clave carbono-carbono. La inserción tiene lugar de forma suprafacial, pero el ángulo diedro entre el enlace alqueno y paladio-carbono durante la inserción puede variar de 0 ° a ~ 90 °. Después de la inserción, la eliminación del β-hidruro proporciona el producto y un complejo de paladio (II) -hidrido IV , que se reduce por la base de nuevo a paladio (0). [5]
(2)
![HeckMech1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/a/ad/HeckMech1.png)
El camino catiónico
La mayoría de las reacciones de Heck asimétricas que emplean fosfinas quirales proceden de la vía catiónica, que no requiere la disociación de un ligando de fosfina. La adición oxidativa de un perfluorosulfonato arilo genera una paladio catiónico arilo complejo V . El mecanismo procede entonces como en el caso neutral, con la diferencia de que existe un sitio extra de insaturación coordinativa en el paladio durante todo el proceso. Por tanto, la coordinación del alqueno no requiere la disociación del ligando. Todavía se requieren cantidades estequiométricas de base para reducir el complejo de paladio (II) -hidrido VIII de nuevo a paladio (0). [6] Pueden usarse sales de plata para iniciar la ruta catiónica en reacciones de haluros de arilo. [7]
(3)
![HeckMech2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/0/07/HeckMech2.png)
La vía aniónica
Las reacciones que involucran acetato de paladio (II) y ligandos de fosfina proceden de un tercer mecanismo, la vía aniónica. [8] La base media la oxidación de un ligando de fosfina por el paladio (II) a un óxido de fosfina. La adición oxidativa genera entonces el complejo IX de paladio aniónico . La pérdida de haluro conduce al complejo neutro X , que experimenta pasos análogos a la vía neutra para regenerar el complejo aniónico IX . Es probable que también opere una vía aniónica similar en las reacciones de complejos voluminosos de paladio tri ( terc- butil) fosfina. [9]
(4)
![HeckMech3.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/7/70/HeckMech3.png)
Establecimiento de estereocentros terciarios o cuaternarios
Las reacciones asimétricas de Heck establecen estereocentros cuaternarios o terciarios. Si la inserción migratoria genera un centro cuaternario adyacente al enlace paladio-carbono (como en las reacciones de alquenos trisustituidos o 1,1-disustituidos), la eliminación del hidruro β hacia ese centro no es posible y se retiene en el producto. [3] De manera similar, la eliminación de β-hidruro no es posible si no se dispone de una síntesis de hidrógeno con el enlace paladio-carbono. Por tanto, los estereocentros terciarios pueden establecerse en sistemas conformacionalmente restringidos. [10]
(5)
![HeckStereo.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/1/1e/HeckStereo.png)
Alcance y limitaciones
La reacción de Heck intramolecular puede usarse para formar anillos de una variedad de tamaños y topologías. La eliminación de β-hidruro no necesita ser el paso final de la reacción, y se han desarrollado métodos en tándem que implican la interceptación de intermedios de alquilo de paladio formados después de la inserción migratoria por un reactivo adicional. En esta sección se analizan los tamaños de anillo más comunes formados por la reacción de Heck intramolecular y algunas de sus variantes en tándem y asimétricas.
5- La exociclación , que establece un anillo de cinco miembros con un alqueno exocíclico, es el modo de ciclación más fácil en las reacciones de Heck intramoleculares. En este y muchos otros modos de ciclación de Heck intramolecular, las anulaciones suelen producir una unión de anillo cis . [11]
(6)
![HeckScope1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/5/5e/HeckScope1.png)
6- La exociclación también es común. La alta estabilidad de los catalizadores de reacción de Heck permite la síntesis de compuestos muy tensos a temperaturas elevadas. En el siguiente ejemplo, el areno y el alqueno deben estar en posiciones axiales energéticamente desfavorables para reaccionar. [12]
(7)
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La endociclación se observa con mayor frecuencia cuando se trata de anillos pequeños o grandes. Por ejemplo, generalmente se prefiere la 5- endociclación a la 4- exociclación . [13] El rendimiento del producto endo aumenta con el aumento del tamaño del anillo en la síntesis de cicloheptenos, -octenos y -onenos. [14]
(8)
![HeckScope3.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/e/ea/HeckScope3.png)
Las reacciones en tándem iniciadas por IMHR se han explorado ampliamente. Los intermedios de alquilo de paladio generados después de la inserción migratoria pueden sufrir una segunda ronda de inserción en presencia de un segundo alqueno (ya sea intra o intermolecular). [15] Cuando los dienos están involucrados en la reacción de Heck intramolecular, la inserción produce intermedios de π-alilpaldio, que pueden ser interceptados por nucleófilos. Esta idea se aplicó a una síntesis de (-) - morfina. [dieciséis]
(9)
![HeckScope4.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/5/56/HeckScope4.png)
La IMHR asimétrica puede establecer estereocentros terciarios o cuaternarios. BINAP es el ligando quiral más comúnmente utilizado en este contexto. Una aplicación interesante de IMHR es la desimetrización selectiva de grupo (selección de grupo enantiotópico), en la que el intermedio de arilo de paladio quiral se inserta predominantemente con uno de los dobles enlaces enantiotópicos. [17]
(10)
![HeckScope5.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/d/d1/HeckScope5.png)
Aplicaciones sintéticas
La alta tolerancia de grupos funcionales de la reacción de Heck intramolecular permite su uso en una etapa muy tardía en rutas sintéticas. En una síntesis de (±) -FR900482, IMHR establece un sistema de anillo tricíclico de alto rendimiento sin alterar ninguna de las funciones sensibles cercanas. [18]
(11)
![HeckSynth1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/1/1d/HeckSynth1.png)
Se han empleado reacciones intramoleculares de Heck para la construcción de productos naturales complejos. Un ejemplo es el cierre de anillo macrocíclico en etapa tardía en la síntesis total del producto natural citotóxico (-) - Mandelalida A. [19] En otro ejemplo, se usa una reacción de Heck en tándem completamente intramolecular en una síntesis de (-) - escopadúcido ácido. Una ciclación 6-exo establece el centro cuaternario y proporciona un intermedio de neopentil σ-paladio, que se somete a una reacción 5-exo para proporcionar el sistema de anillo. [20]
(12)
![HeckSynth2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/3/3e/HeckSynth2.png)
Comparación con otros métodos
El método competitivo más cercano a la IMHR es la ciclación radical . [21] Las ciclizaciones radicales son a menudo reductoras, lo que puede provocar reacciones secundarias no deseadas si se emplean sustratos sensibles. El IMHR, por otro lado, se puede ejecutar en condiciones reductoras si se desea. [22] A diferencia de la IMHR, la ciclación de radicales no requiere el acoplamiento de dos carbonos hibridados con sp 2 . En algunos casos, los resultados de la ciclación radical y la IMHR son complementarios. [23]
Condiciones y procedimiento experimentales
Condiciones típicas
Existe una variedad de preocupaciones experimentales para las reacciones IMHR. Aunque la mayoría de los catalizadores de Pd (0) comunes están disponibles comercialmente (Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 y derivados), también pueden prepararse mediante procedimientos sencillos de alto rendimiento. [24] El acetato de paladio (II) es barato y se puede reducir in situ a paladio (0) con fosfina. Normalmente se utilizan tres equivalentes de fosfina por equivalente de acetato de paladio; estas condiciones generan Pd (PR 3 ) 2 como catalizador activo. Los ligandos de fosfina bidentados son comunes en reacciones asimétricas para mejorar la estereoselectividad.
Puede usarse una amplia variedad de bases, y la base a menudo se usa en exceso. El carbonato de potasio es la base más comúnmente empleada y las bases inorgánicas se usan generalmente con más frecuencia que las bases orgánicas. También se han identificado varios aditivos para la reacción de Heck: se pueden usar sales de plata para impulsar la reacción por la ruta catiónica, y se pueden usar sales de haluro para convertir triflatos de arilo a través de la ruta neutra. Se ha demostrado que los alcoholes mejoran la estabilidad del catalizador en algunos casos, [25] y las sales de acetato son beneficiosas en las reacciones que siguen la ruta aniónica. [8]
Procedimiento de ejemplo
(13)
![HeckEx.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/e/ee/HeckEx.png)
Una solución de la amida (0.365 g, 0.809 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (0.187 g, 0.162 mmol) y trietilamina (1.12 mL, 8.08 mmol) en MeCN (8 mL) en un tubo sellado se calentó lentamente hasta 120 °. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se cromatografió (cargado con CH 2 Cl 2 ) para dar el producto del título 316 (0,270 g, 90%) como un aceite incoloro; R f 0,42 (EtOAc / éter de petróleo 10: 1); [\ alpha] ^ { 22} D +14,9 (c, 1,0, CHCl _ { 3} ); IR 3027, 2930, 1712, 1673, 1608, 1492, 1343, 1248 cm -1 ; RMN 1 H (400 MHz) δ 7,33–7,21 (m, 6 H), 7,07 (dd, J = 7,3, 16,4 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 8,7, 11,4 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 11.1 Hz, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,56 (dd, J = 3,5, 15,5 Hz, 1 H), 2,06 (dd, J = 2,8, 15,5 Hz, 1 H); 13 C NMR (100 MHz) δ 177,4, 172,9, 147,8, 142,2, 136,5, 132,2, 131,6, 128,8, 128,4, 128,2, 127,7, 127,1, 123,7, 122,9, 107,9, 105,9, 61,0, 54,7, 49,9, 44,4, 38,2, 26,4; HRMS Calcd. para C _ { 24} H _ { 22} N _ { 2} O _ { 2} : 370,1681. Hallado: 370,1692.
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