KRAS

Para otros usos, consulte Kras .

KRAS
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4WA7 , 1D8D , 1D8E , 3GFT , 4DSN , 4DSO , 4EPR , 4EPT , 4EPV , 4EPW , 4EPX , 4EPY , 4L8G , 4LDJ , 4LPK , 4LRW , 4LUC , 4LV6 , 4lyf , 4LYH , 4LYJ , 4M1O , 4M1S , 4M1T , 4M1W , 4M1Y , 4M21, 4M22 , 4NMM , 4OBE , 4PZY , 4PZZ , 4Q01 , 4Q02 , 4Q03 , 4QL3 , 4TQ9 , 4TQA , 4DST , 4DSU , 5F2E , %% s 2MSC , 2MSD , 2MSE
Identificadores
Alias	KRAS , CK-RAS, CFC2, K-RAS2A, K-RAS2B, K-RAS4A, K-RAS4B, KI-RAS, KRAS1, KRAS2, NS, NS3, RALD, RASK2, K-ras, protooncogén KRAS, GTPasa , c-Ki-ras2, OES, c-Ki-ras, K-Ras 2, 'CK-RAS, K-Ras, virus del sarcoma de Kirsten RAt, virus del sarcoma de rata de Kirsten
Identificaciones externas	OMIM : 190070 MGI : 96680 HomoloGene : 37990 GeneCards : KRAS
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 12 (humano) [1] Banda 12p12.1 Comienzo 25,205,246 pb [1] Final 25,250,936 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 6 (ratón) [2] Banda 6 G3 | 6 77,37 cm Comienzo 145,216,699 pb [2] Final 145,250,239 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • de nucleótidos de unión • dominio de unión LRR • unión PIB • GO: 0032403 macromolecular complejo de unión • unión a GTP • unión GMP • GO: proteína de unión 0001948 • actividad GTPasa • proteína de unión idénticos Componente celular • citoplasma • citosol • membrana • adhesión focal • componente extrínseco del lado citoplásmico de la membrana plasmática • membrana celular • mitocondria • membrana balsa Proceso biológico • aprendizaje visual • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • respuesta al mineralocorticoide • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación de la plasticidad sináptica neuronal a largo plazo • regulación de la estabilidad de las proteínas • vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico • regulación positiva de la actividad de la quinasa MAP • citocina vía de señalización mediada • regulación negativa de la diferenciación celular • vía de señalización del receptor de lectina de tipo C estimulante • respuesta a glucocorticoides • cascada de MAPK • guía de axones • Vía de señalización del receptor Fc-épsilon • regulación positiva de la actividad de la sintasa de óxido nítrico • desarrollo de astrocitos del prosencéfalo • señalización endocrina • regulación positiva de la actividad del factor de transcripción NF-kappaB • homeostasis del número de células dentro de un tejido • diferenciación de células de músculo estriado • Transducción de la señal de la proteína Ras • Ramificación del tubo epitelial implicada en la morfogénesis pulmonar • Regulación de la transmisión sináptica, GABAérgica • Organización del citoesqueleto de actina • Migración de leucocitos • transducción de señales • regulación positiva de la proteína Rac transducción de señales • regulación positiva de la expresión génica • regulación positiva de la proliferación celular • vía de señalización ERBB2 • desarrollo hepático • regulación positiva de la senescencia celular • embarazo femenino • respuesta al estrés por aislamiento Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	3845	16653
Ensembl	ENSG00000133703	ENSMUSG00000030265
UniProt	P01116	P32883
RefSeq (ARNm)	NM_004985 NM_033360 NM_001369786 NM_001369787	NM_021284
RefSeq (proteína)	NP_004976 NP_203524 NP_001356715 NP_001356716 NP_004976.2	NP_067259
Ubicación (UCSC)	Crónicas 12: 25,21 - 25,25 Mb	Crónicas 6: 145,22 - 145,25 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El gen KRAS proporciona instrucciones para producir una proteína llamada K-Ras, que forma parte de la vía RAS / MAPK.. La proteína transmite señales desde el exterior de la célula al núcleo de la célula. Estas señales instruyen a la célula a crecer y dividirse (proliferar) o madurar y asumir funciones especializadas (diferenciarse). La proteína K-Ras es una GTPasa, lo que significa que convierte una molécula llamada GTP en otra molécula llamada GDP. De esta manera, la proteína K-Ras actúa como un interruptor que se enciende y apaga mediante las moléculas de GTP y GDP. Para transmitir señales, debe encenderse uniéndose (uniéndose) a una molécula de GTP. La proteína K-Ras se apaga (inactiva) cuando convierte el GTP en GDP. Cuando la proteína se une a GDP, no transmite señales al núcleo de la célula. Se llama KRAS, ya que fue identificado por primera vez como un oncogén en K irsten RA t S Arcoma virus.^[5] El oncogén viral se derivó del genoma celular. Por lo tanto, el gen KRAS en el genoma celular se denomina protooncogén .

El producto génico se encontró primero como una p21 GTPasa. ^{[6] [7]} Como otros miembros de la subfamilia ras , la proteína KRAS es una GTPasa y es un actor temprano en muchas vías de transducción de señales. KRAS generalmente está unido a las membranas celulares debido a la presencia de un grupo isopreno en su extremo C-terminal . Hay dos productos proteicos del gen KRAS en células de mamíferos que resultan del uso del exón 4 alternativo (exón 4A y 4B respectivamente): K-Ras4A y K-Ras4B, estas proteínas tienen una estructura diferente en su región C-terminal y su uso diferentes mecanismos para localizar a las membranas celulares, incluida lamembrana plasmática . ^[8]

Función

KRAS actúa como un interruptor de encendido / apagado molecular, utilizando la dinámica de proteínas . Una vez que se activa alostéricamente , recluta y activa las proteínas necesarias para la propagación de factores de crecimiento , así como otros receptores de señalización celular como c-Raf y PI 3-quinasa . KRAS regula al alza el transportador de glucosa GLUT1 , contribuyendo así al efecto Warburg en las células cancerosas. ^[9] KRAS se une a GTP en su estado activo. También posee una actividad enzimática intrínseca que escinde el fosfato terminal del nucleótido, convirtiéndolo en GDP.. Tras la conversión de GTP a GDP, KRAS se desactiva. La tasa de conversión suele ser lenta, pero puede incrementarse drásticamente con una proteína accesoria de la clase de proteína activadora de GTPasa (GAP), por ejemplo RasGAP . ^{[ cita requerida ]} A su vez, KRAS puede unirse a proteínas de la clase del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) (como SOS1 ), que fuerza la liberación de nucleótidos unidos (GDP). Posteriormente, KRAS se une al GTP presente en el citosol y el GEF se libera de ras-GTP.

Otros miembros de la familia Ras incluyen: HRAS y NRAS . Todas estas proteínas están reguladas de la misma manera y parecen diferir en sus sitios de acción dentro de la célula. ^{[ cita requerida ]}

Importancia clínica cuando está mutado

Este protooncogén es un homólogo del oncogén ras de Kirsten de la familia del gen ras de mamíferos. Una sustitución de un solo aminoácido, y en particular una sustitución de un solo nucleótido, es responsable de una mutación de activación. La proteína transformadora resultante está implicada en diversas neoplasias, incluyendo adenocarcinoma de pulmón , ^[10] adenoma mucinoso, carcinoma ductal de páncreas y cáncer colorrectal . ^{[11] [12]}

Se ha encontrado que varias mutaciones de la línea germinal de KRAS están asociadas con el síndrome de Noonan ^[13] y el síndrome cardio-facio-cutáneo . ^[14]

Las mutaciones somáticas de KRAS se encuentran en tasas elevadas en leucemias , cáncer colorrectal, ^[15] cáncer de páncreas ^[16] y cáncer de pulmón . ^[17]

Cáncer colorrectal

El impacto de las mutaciones de KRAS depende en gran medida del orden de las mutaciones. Las mutaciones primarias de KRAS generalmente conducen a una lesión hiperplásica o limítrofe autolimitada, pero si ocurren después de una mutación previa de APC , a menudo progresa a cáncer. ^{[18] Las} mutaciones de KRAS se observan con más frecuencia en los cánceres cecales que en los cánceres colorrectales ubicados en cualquier otro lugar, desde el colon ascendente hasta el recto. ^{[19] [20]}

La mutación de KRAS predice una respuesta muy deficiente al tratamiento con panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux) en el cáncer colorrectal. ^[21]

Actualmente, la forma más confiable de predecir si un paciente con cáncer colorrectal responderá a uno de los medicamentos inhibidores de EGFR es realizar pruebas para detectar ciertas mutaciones "activadoras" en el gen que codifica KRAS, que ocurre en el 30% -50% de los cánceres colorrectales. . Los estudios muestran que los pacientes cuyos tumores expresan la versión mutada del gen KRAS no responderán a cetuximab o panitumumab. ^[22]

Aunque la presencia del gen KRAS de tipo salvaje (o normal) no garantiza que estos fármacos funcionen, varios estudios grandes ^{[23] [24]} han demostrado que cetuximab tiene una eficacia significativa en pacientes con CCRm con tumores de tipo salvaje KRAS. En el estudio de fase III CRYSTAL, publicado en 2009, los pacientes con el gen KRAS de tipo salvaje tratados con Erbitux más quimioterapia mostraron una tasa de respuesta de hasta el 59% en comparación con los tratados con quimioterapia sola. Los pacientes con el gen de tipo salvaje KRAS también mostraron un 32% menos de riesgo de progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes que recibieron quimioterapia sola. ^[24]

La aparición de mutaciones de KRAS es un factor frecuente de resistencia adquirida a la terapia con cetuximab anti-EGFR en cánceres colorrectales. La aparición de clones mutantes de KRAS se puede detectar de forma no invasiva ^{[ ¿cómo? ]} meses antes de la progresión radiográfica. Sugiere realizar un inicio temprano de un inhibidor de MEK como una estrategia racional para retrasar o revertir la resistencia a los medicamentos. ^[25]

Amplificación de KRAS

El gen KRAS también se puede amplificar en el cáncer colorrectal. Los tumores o las líneas celulares que albergan esta lesión genética no responden a los inhibidores de EGFR . Aunque la amplificación de KRAS es un evento poco frecuente en el cáncer colorrectal, podría ser responsable de impedir la respuesta al tratamiento anti- EGFR en algunos pacientes. ^[26] También se ha observado amplificación de Kras de tipo salvaje en cánceres de ovario, ^[27] gástrico, uterino y de pulmón. ^[28]

Cáncer de pulmón

Si un paciente es positivo o negativo para una mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) predecirá cómo responderán los pacientes a ciertos antagonistas de EGFR como erlotinib (Tarceva) o gefitinib (Iressa). Los pacientes que albergan una mutación de EGFR tienen una tasa de respuesta del 60% al erlotinib. Sin embargo, la mutación de KRAS y EGFR generalmente se excluyen mutuamente. ^{[29] [30] [31]} Los pacientes con cáncer de pulmón que son positivos para la mutación KRAS (y el estado de EGFR sería de tipo salvaje) tienen una tasa de respuesta baja a erlotinib o gefitinib estimada en 5% o menos. ^[29]

Los diferentes tipos de datos, incluido el estado de la mutación y la expresión génica, no tenían un poder pronóstico significativo. ^[32] No se observó una correlación con la supervivencia en el 72% de todos los estudios con secuenciación de KRAS realizados en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). ^[32] Sin embargo, las mutaciones de KRAS no solo pueden afectar el gen en sí y la expresión de la proteína correspondiente, sino que también pueden influir en la expresión de otros genes posteriores involucrados en vías cruciales que regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis. La diferente expresión de estos genes en los tumores mutantes de KRAS podría tener un papel más prominente en afectar los resultados clínicos del paciente. ^[32]

Un artículo de 2008 publicado en Cancer Research concluyó que la administración in vivo del compuesto oncrasina-1 "suprimió el crecimiento de xenoinjertos de tumores pulmonares humanos mutantes K-ras en> 70% y prolongó la supervivencia de ratones desnudos portadores de estos tumores, sin causar daños detectables. toxicidad ", y que" los resultados indican que la oncrasina-1 o sus análogos activos podrían ser una nueva clase de agentes anticancerígenos que matan eficazmente las células cancerosas mutantes K-Ras ". ^[33]

Prueba de KRAS

En julio de 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) actualizó las etiquetas de dos medicamentos de anticuerpos monoclonales anti- EGFR indicados para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, panitumumab (Vectibix) y cetuximab (Erbitux), para incluir información sobre mutaciones de KRAS. ^[34]

En 2012, la FDA también aclaró QIAGEN 's TheraScreen prueba de KRAS, que es una prueba genética diseñada para detectar la presencia de siete mutaciones en el gen KRAS en células de cáncer colorrectal. Esta prueba se utiliza para ayudar a los médicos a identificar pacientes con cáncer colorrectal metastásico para el tratamiento con Erbitux. La presencia de mutaciones de KRAS en el tejido del cáncer colorrectal indica que es posible que el paciente no se beneficie del tratamiento con Erbitux. Si el resultado de la prueba indica que las mutaciones de KRAS están ausentes en las células de cáncer colorrectal, entonces se puede considerar al paciente para el tratamiento con Erbitux. ^[35]

Como objetivo de drogas

Las mutaciones conductoras en KRAS son la base de la patogenia de hasta el 20% de los cánceres humanos. ^[36] Por lo tanto, KRAS es un fármaco objetivo atractivo, sin embargo, la falta de sitios de unión obvios ha obstaculizado el desarrollo farmacéutico. ^[37] Un posible sitio de interacción farmacológica es donde se une GTP / GDP. Sin embargo, debido a la extraordinariamente alta afinidad de GTP / GDP por este sitio, es poco probable que los inhibidores de moléculas pequeñas similares a fármacos puedan competir con la unión de GTP / GDP. Aparte de donde se une GTP / GDP, no hay sitios obvios de unión de alta afinidad para moléculas pequeñas. ^[38]

Mutación G12C

Una mutación conductora bastante frecuente es KRAS ^G12C, que se encuentra adyacente a un sitio de unión poco profundo. Esto ha permitido el desarrollo de inhibidores de KRAS electrofílicos que pueden formar enlaces covalentes irreversibles con el átomo de azufre nucleofílico de Cys-12 y, por lo tanto, apuntar selectivamente a KRAS ^G12C y dejar intacto el KRAS de tipo salvaje. ^[39] Dos inhibidores covalentes mutantes KRAS ^G12C han alcanzado las pruebas clínicas: AMG 510 ( Amgen ) ^[40] y MRTX-849 ( Mirati Therapeutics ) ^{[41] [42]} mientras que ARS-3248 (Wellspring Biosciences / Janssen ) ha recibido la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) para iniciar ensayos clínicos. ^[43] Un oligonucleótido antisentido (ASO), AZD4785 ( AstraZeneca / Ionis Therapeutics ) dirigido a KRAS ha completado un estudio de fase I ^[44], pero se suspendió su desarrollo posterior debido a una eliminación insuficiente del objetivo. ^[45]

Mutación G12D

La mutilación de KRAS más común es G12D; normalmente, la posición 12 del aminoácido de la proteína KRAS es glicina, pero en G12D está ocupada por ácido aspártico.

Hasta mayo de 2019 no hubo ensayos clínicos dirigidos a la mutilación. El primer ensayo clínico fue patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03745326 .

Hay otro ensayo sobre G12D de Mirati que busca la aprobación de un nuevo fármaco en investigación (IND) en H1: 2021 para comenzar los ensayos clínicos: https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics -Informes-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data / default.aspx

Interacciones

Se ha demostrado que KRAS interactúa con:

• C-Raf , ^{[46] [47]}
• PIK3CG , ^[48]
• RALGDS , ^{[46] [49]} y
• RASSF2 . ^[50]
• Calmodulina ^[51]

Referencias

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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Estándares de referencia de KRAS : obtenga más información sobre los controles de referencia de KRAS
• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome cardiofaciocutáneo
• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Noonan
• KRAS2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01116 (Human GTPase KRas) en el PDBe-KB .