De la rama romana de la familia Orsini y propietario de ricas posesiones, ingresó en las filas del clero romano cuando era joven, se convirtió en subdiácono y ya el 10 de marzo de 1438 fue elevado a la Sede Episcopal de Conza en el sur de Italia. Transferido de esta sede a la de Trani (sur de Italia) en 1439, siguió siendo arzobispo de Trani después de su elevación al cardenalato por el Papa Nicolás V el 20 de diciembre de 1448.
En 1450, se le confirió el arzobispado de Urbino , lo que le permitió fijar su residencia en Roma, otorgándose la sede de Trani a su hermano, Giovanni Orsini, abad de Farfa . El Papa Pablo II lo nombró legado papal para las Marcas.
El Papa Sixto IV , para cuya elección en 1471 había trabajado enérgicamente el Cardenal Latino, lo nombró Camarlengo de la Santa Iglesia Romana, le concedió en 1472 la Archidiócesis de Tarento , que gobernaba por poder, y, además, lo colocó al frente de el gobierno de los Estados Pontificios . También fue nombrado comandante en jefe de la flota papal en la guerra contra los turcos y, en representación del Papa, coronó a Fernando I de Nápoles .
Fundó en Roma el monasterio de S. Salvatore in Lauro , al que dotó ricamente y en el que estableció los canónigos regulares , donándole también numerosos manuscritos. En los últimos años de su vida se volvió profundamente religioso, aunque había sido mundano en su juventud, dejando un hijo natural llamado Pablo, a quien, con el consentimiento del Papa, hizo heredero de sus vastas posesiones.