Fue el segundo hijo de Manfredo IV de Saluzzo y primero de su segunda esposa, Isabella Doria. La influencia de su madre en la corte hizo que su padre lo nombrara sucesor como sexto marqués de Saluzzo . Sin embargo, a la muerte del anciano Manfredo en 1330, su hijo mayor, Federico , disputó el trono y estalló una guerra civil. Por intercesión del primo de Federico, Amadeo VI de Saboya , Manfredo se vio obligado, tras verse envuelto en un escándalo sexual con su propia madre, [1] a ceder el trono a su hermano en 1334.
Después de la muerte de Federico en 1336, Manfredo declaró la guerra al heredero legítimo, su joven sobrino Tomás II . Su ejército estaba compuesto en su mayoría por mercenarios angevinos . En 1341, tras un breve asedio, Saluzzo se rindió y sus tropas lo saquearon, destruyendo también el castillo. Tomás fue encarcelado.
Sin embargo, cuando la fortuna del protector de Manfredo, Roberto de Anjou , rey de Nápoles , declinó después de la batalla de Gamenario , los Visconti lo obligaron a abandonar Saluzzo en 1342.