Mdm2

MDM2
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Identificadores
Alias	MDM2 , ACTFS, HDMX, hdm2, protooncogén MDM2, LSKB
Identificaciones externas	OMIM : 164785 MGI : 96952 HomoloGene : 1793 GeneCards : MDM2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 12 (humano) [1] Banda 12q15 Comienzo 68,808,177 pb [1] Final 68.850.686 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 10 (ratón) [2] Banda 10 D2 | 10 66,32 cm Comienzo 117.688.875 pb [2] Final 117,710,758 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • unión a proteínas andamio • GO: proteína de unión 0001948 • enzima de unión • unión de iones metálicos • proteína de unión idénticos • ubiquitina proteína ligasa de unión • p53 de unión • actividad de transferasa SUMO • ubiquitina-proteína transferasa • actividad de transferasa • actividad ligasa • unión 5S rRNA • Unión de iones de zinc • Unión de complejo de ribonucleoproteína • Unión de proteína N-terminal • GO: 1904264, GO: 1904822, GO: 0090622, GO: 0090302 actividad de ubiquitina proteína ligasa • NEDD8 ligasa actividad • unión específica de dominio desordenada • unión específica de proteínas de dominio • receptor serina / treonina quinasa de unión • peroxisoma de unión al receptor activado por el proliferador • ubiquitina de unión Componente celular • citosol • endocítica vesícula de membrana • membrana plasmática • sinapsis • cuerpo nuclear • citoplasma • núcleo • nucleoplasma • nucleolo • complejo contiene proteínas Proceso biológico • Regulación negativa de la transducción de señales por mediador de clase p53 • Morfogénesis del cojín endocárdico • Respuesta celular a UV-C • Desarrollo del tabique auricular • Regulación de la frecuencia cardíaca • Respuesta al daño del ADN, transducción de señales por mediador de clase p53 que resulta en detención del ciclo celular • Regulación positiva de expresión génica • desarrollo de vasos sanguíneos • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación negativa de la respuesta al daño del ADN, transducción de señales por mediador de la clase p53 • respuesta al éter • remodelación de los vasos sanguíneos • respuesta celular a la hipoxia • desarrollo de la válvula cardíaca • respuesta celular al estímulo estrogénico • regulación negativa del proceso apoptótico • respuesta celular a la sustancia orgánica • respuesta celular al peróxido de hidrógeno • respuesta a la cocaína • morfogénesis del tabique cardíaco • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • modificación de peptidil-lisina • respuesta al fármaco • regulación positiva del ciclo celular • desarrollo del tabique ventricular • regulación positiva de la exportación de proteínas desde el núcleo • respuesta a la hormona esteroide • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • regulación del proceso catabólico de proteínas • respuesta celular al antibiótico • regulación negativa de la expresión génica • regulación positiva del ciclo celular mitótico • desarrollo del corazón • respuesta celular al alcaloide • respuesta celular a la vitamina B1 • respuesta al ión magnesio • regulación negativa de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico • regulación positiva del proceso catabólico proteasómico de la proteína dependiente de ubiquitina • respuesta celular al estímulo de la hormona peptídica • respuesta celular al compuesto cíclico orgánico • GO: 0022415 proceso viral • respuesta al ión hierro • regulación de la expresión génica • respuesta al antibiótico • punto de control de inicio que atraviesa el ciclo celular mitótico • ubiquitinación de proteínas • regulación negativa de proteínas procesamiento • establecimiento de localización de proteínas • respuesta a sustancias tóxicas • respuesta a morfina • morfogénesis de la válvula auriculoventricular • localización de proteínas en el núcleo • regulación de la transducción de señales por el mediador clase p53 • regulación positiva de la proliferación de células de músculo liso asociada vascular • respuesta a la moderación de estrés de inmersión en agua • regulación negativa de desarrollo proyección neurona • regulación positiva de vascular asociada músculo liso migración celular • deubiquitination proteína • sumoilación proteína • proceso catabólico del factor de transcripción • autoubiquitinación de proteínas • respuesta al formaldehído • desestabilización de proteínas • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • proteólisis involucrado en proceso catabólico proteína celular • respuesta celular a la radiación gamma • respuesta celular a la actinomicina D • regulación negativa de la ruta de señalización apoptótica intrínseca por el mediador clase p53 • de fibrillas de amiloide formación • montaje complejo que contiene proteínas • proceso catabólico dependiente de ubiquitina proteína Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	4193	17246
Ensembl	ENSG00000135679	ENSMUSG00000020184
UniProt	Q00987	P23804
RefSeq (ARNm)	NM_001145336 NM_001145337 NM_001145339 NM_001145340 NM_001278462 NM_002392 NM_006878 NM_006879 NM_006880 NM_006881 NM_006882 NM_032739 NM_001367990	NM_001288586 NM_010786
RefSeq (proteína)	NP_001138809 NP_001138811 NP_001138812 NP_001265391 NP_002383 NP_001354919	NP_001275515 NP_034916
Ubicación (UCSC)	Crónicas 12: 68,81 - 68,85 Mb	Crónicas 10: 117,69 - 117,71 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Homólogo de ratón doble minuto 2 ( MDM2 ) también conocido como ligasa de ubiquitina-proteína E3 Mdm2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen MDM2 . ^{[5] [6]} Mdm2 es un importante regulador negativo del supresor de tumores p53 . La proteína Mdm2 funciona como una ubiquitina ligasa E3 que reconoce el dominio de transactivación N-terminal (TAD) del supresor tumoral p53 y como un inhibidor de la activación transcripcional de p53 .

Descubrimiento y expresión en células tumorales

El murino doble minuto ( MDM2 ) oncogén , que codifica para la proteína Mdm2, fue clonado originalmente, junto con otros dos genes (mdm1 y mdm3) de la línea celular de ratón transformado 3T3-DM. La sobreexpresión de mdm2 , en cooperación con Ras oncogénico , promueve la transformación de fibroblastos primarios de roedores, y la expresión de mdm2 condujo a la formación de tumores en ratones desnudos . El homólogo humano de esta proteína se identificó más tarde y a veces se denomina Hdm2. Respaldando aún más el papel de mdm2 como oncogén , varios tumores humanosSe ha demostrado que los tipos tienen niveles elevados de Mdm2, incluidos los sarcomas de tejidos blandos y los osteosarcomas, así como los tumores de mama. La oncoproteína MDM2 ubiquitina y antagoniza a p53 pero también puede llevar a cabo funciones independientes de p53. MDM2 apoya la represión mediada por Polycomb de genes específicos de linaje, independiente de p53. El agotamiento de MDM2 en ausencia de p53 promovió la diferenciación de las células madre mesenquimales humanas y disminuyó la supervivencia clonogénica de las células cancerosas. La mayoría de los genes controlados por MDM2 también respondieron a la inactivación del Polycomb Repressor Complex 2 ( PRC2 ) y su componente catalítico EZH2.. MDM2 se asoció físicamente con EZH2 en la cromatina , mejorando la trimetilación de la histona 3 en la lisina 27 ( H3K27me3 ) y la ubiquitinación de la histona 2A en la lisina 119 (H2AK119) en sus genes diana. La eliminación simultánea de MDM2 con la ligasa Ring1 B / RNF2 de H2AK119 E3 indujo aún más estos genes y detuvo sintéticamente la proliferación celular . ^[7]

Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, Mdm4 (también llamado MdmX), que también es un importante regulador negativo de p53 .

MDM2 también se requiere para el desarrollo de órganos y la homeostasis tisular porque la activación de p53 sin oposición conduce a la muerte celular dependiente de la sobreactivación de p53, denominada podoptosis. La podoptosis es independiente de la caspasa y, por lo tanto, es diferente de la apoptosis . El papel mitógeno de MDM2 también es necesario para la cicatrización de heridas tras la lesión tisular , mientras que la inhibición de MDM2 altera la reepitelización tras el daño epitelial. Además, MDM2 tiene efectos similares al factor de transcripción independientes de p53 en la activación del factor nuclear kappa beta ( NFκB ). Por lo tanto, MDM2 promueve la inflamación de los tejidosy la inhibición de MDM2 tiene potentes efectos antiinflamatorios en la lesión tisular. Entonces, el bloqueo de MDM2 tuvo principalmente efectos antiinflamatorios y antimitóticos que pueden tener una eficacia terapéutica aditiva en trastornos inflamatorios e hiperproliferativos como ciertos cánceres o autoinmunidad linfoproliferativa , como el lupus eritematoso sistémico o la glomerulonefritis en media luna . ^[8]

Objetivo de ubiquitinación: p53

El objetivo clave de Mdm2 es el supresor de tumores p53 . Mdm2 se ha identificado como una proteína que interactúa con p53 que reprime la actividad transcripcional de p53. Mdm2 logra esta represión uniéndose y bloqueando el dominio de transactivación N-terminal de p53. Mdm2 es un gen que responde a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por tanto, cuando se estabiliza p53, también se induce la transcripción de Mdm2, lo que da como resultado niveles de proteína de Mdm2 más altos.

Actividad de ligasa E3

La ubiquitina ligasa E3 MDM2 es un regulador negativo de la proteína supresora de tumores p53. MDM2 se une y ubiquitina p53, facilitando su degradación. p53 puede inducir la transcripción de MDM2, generando un bucle de retroalimentación negativa. ^[9] Mdm2 también actúa como una ubiquitina ligasa E3 , dirigiéndose tanto a sí mismo como a p53 para su degradación por parte del proteasoma (ver también ubiquitina ). Se han identificado varios residuos de lisina en el extremo C de p53 como sitios de ubiquitinación, y se ha demostrado que los niveles de proteína p53 están regulados negativamente por Mdm2 de una manera dependiente del proteasoma. Mdm2 es capaz de auto-poliubiquitinación y, en complejo con p300, una ligasa de ubiquitina E3 cooperante, es capaz de poliubiquitinar p53. De esta manera, Mdm2 y p53 son los miembros de un bucle de control de retroalimentación negativa que mantiene bajo el nivel de p53 en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este bucle puede verse interferido por quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, incluido el daño del ADN , son altas.

Estructura y función

La transcripción de longitud completa del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular previsto de 56 kDa. Esta proteína contiene varios conservadas dominios estructurales que incluyen un dominio de interacción p53 N-terminal, la estructura de los cuales ha sido resuelto mediante cristalografía de rayos x . La proteína Mdm2 también contiene un dominio ácido central (residuos 230-300). La fosforilación de residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de exportación e importación nucleares que son esenciales para el tráfico citoplasmático nuclear adecuado de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de la proteína Mdm2 es un dedo de zinc. dominio, cuya función es poco conocida.

Mdm2 también contiene un dominio RING C-terminal (residuos de aminoácidos 430-480), que contiene un consenso Cis3-His2-Cis3 que coordina dos iones de zinc . Estos residuos son necesarios para la unión del zinc, que es esencial para el plegado adecuado del dominio RING. El dominio RING de Mdm2 confiere actividad ligasa de ubiquitina E3 y es suficiente para la actividad ligasa E3 en la autoubiquitinación de RING de Mdm2. El dominio RING de Mdm2 es único porque incorpora un motivo conservado de Walker A o P-loop característico de las proteínas de unión a nucleótidos , así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también se une específicamente al ARN , aunque la función de este es poco conocida.

Reglamento

Hay varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 se fosforila en múltiples sitios en las células. Tras el daño del ADN , la fosforilación de Mdm2 conduce a cambios en la función de la proteína y la estabilización de p53 . Además, la fosforilación en ciertos residuos dentro del dominio ácido central de Mdm2 puede estimular su capacidad para apuntar a p53 para su degradación. HIPK2 es una proteína que regula Mdm2 de esta manera. La inducción de la proteína p14arf , el producto del marco de lectura alternativo del locus p16INK4a , también es un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arfinteractúa directamente con Mdm2 y conduce a una regulación positiva de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucleolo , lo que resulta en la inhibición de la exportación nuclear y la activación de p53, ya que la exportación nuclear es esencial para la degradación adecuada de p53.

Los inhibidores de la interacción MDM2-p53 incluyen el análogo de cis-imidazolina nutlin . ^[10]

Los niveles y la estabilidad de Mdm2 también se modulan por ubiquitilación. Mdm2 se auto ubiquitila a sí mismo, lo que permite su degradación por parte del proteasoma . Mdm2 también interactúa con una proteasa específica de ubiquitina, USP7 , que puede revertir la ubiquitilación de Mdm2 y evitar que sea degradada por el proteasoma. USP7 también protege de la degradación de la proteína p53, que es un objetivo principal de Mdm2. Así, Mdm2 y USP7 forman un intrincado circuito para regular finamente la estabilidad y actividad de p53, cuyos niveles son críticos para su función.

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Se ha demostrado que Mdm2 interactúa con:

• ABL1 , ^[11]
• ARRB1 , ^{[12] [13]}
• ARRB2 , ^{[12] [13] [14]}
• CCNG1 , ^[15]
• CTBP1 , ^[16]
• CTBP2 , ^[16]
• DAXX , ^[17]
• DHFR , ^[18]
• EP300 , ^[19]
• ERICH3 , ^[20]
• FKBP3 , ^[21]
• FOXO4 , ^[22]
• GNL3 , ^[23]
• HDAC1 , ^[24]
• HIF1A , ^{[25] [26]}
• HTATIP , ^[27]
• IGF1R , ^[28]
• MDM4 , ^{[29] [30] [31] [32]}
• NUMB , ^{[33] [34]}
• P16 , ^{[17] [35] [36] [37] [38]}
• P53 , ^{[39] [40]}
• P73 , ^{[41] [42]}
• PCAF , ^[43]
• PSMD10 , ^[44]
• PSME3 , ^[45]
• RPL5 , ^{[23] [35] [46]}
• RPL11 , ^{[23] [35]}
• LMP , ^{[47] [48] [49] [50]}
• RPL26 , ^[51]
• RRM2B , ^[52]
• RYBP , ^[53]
• TBP , ^{[54] [55]} y
• UBC . ^{[17] [56] [57]}

Función independiente de mdm2 p53

Se demostró que la sobreexpresión de Mdm2 inhibe la reparación de roturas de doble hebra del ADN mediada a través de una interacción directa novedosa entre Mdm2 y Nbs1 e independiente de p53. Independientemente del estado de p53, los niveles aumentados de Mdm2, pero no Mdm2 que carece de su dominio de unión a Nbs1, provocaron retrasos en la reparación de la rotura del ADN, anomalías cromosómicas e inestabilidad del genoma. Estos datos demostraron que la inestabilidad del genoma inducida por Mdm2 puede estar mediada a través de interacciones Mdm2: Nbs1 e independientemente de su asociación con p53.

Referencias

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Enlaces externos

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• Atlas de genética