Mantenimiento de minicromosomas
El complejo de proteínas de mantenimiento de minicromosomas ( MCM ) es una ADN helicasa esencial para la replicación del ADN genómico. La MCM eucariótica consta de seis productos génicos, Mcm2–7, que forman un heterohexámero. [1] [2] Como proteína fundamental para la división celular, la MCM también es el objetivo de varias vías de puntos de control, como la entrada en la fase S y los puntos de control de detención de la fase S. Tanto la carga como la activación de MCM helicasa están estrictamente reguladas y acopladas a los ciclos de crecimiento celular. La desregulación de la función de MCM se ha relacionado con la inestabilidad genómica y una variedad de carcinomas. [3] [4]
Las proteínas de mantenimiento de minicromosomas recibieron su nombre de una selección genética de levaduras para detectar mutantes defectuosos en la regulación del inicio de la replicación del ADN. [6] El fundamento detrás de esta pantalla fue que si los orígenes de replicación se regulaban de manera análoga a los promotores de transcripción, donde los reguladores transcripcionales mostraban especificidad de promotor, entonces los reguladores de replicación también deberían mostrar especificidad de origen. Dado que los cromosomas eucarióticos contienen múltiples orígenes de replicación y los plásmidos contienen solo uno, un ligero defecto en estos reguladores tendría un efecto dramático en la replicación de los plásmidos pero poco efecto en los cromosomas. En esta pantalla, se identificaron mutantes condicionales para la pérdida de plásmido. En una selección secundaria, estos mutantes condicionales se seleccionaron por defectos en el mantenimiento del plásmido frente a una colección de plásmidos, cada uno de los cuales portaba una secuencia de origen diferente. Dos clases de mcmSe identificaron mutantes: aquellos que afectaban la estabilidad de todos los minicromosomas y otros que afectaban la estabilidad de solo un subconjunto de los minicromosomas. Los primeros eran mutantes defectuosos en la segregación cromosómica como mcm16, mcm20 y mcm21. Entre la última clase de mutantes específicos de origen estaban mcm1, mcm2, mcm3, mcm5 y mcm10. Posteriormente, otros identificaron Mcm4, Mcm6 y Mcm7 en levaduras y otros eucariotas basándose en la homología con Mcm2p, Mcm3p y Mcm5p, ampliando la familia MCM a seis, posteriormente conocida como la familia Mcm2-7. [5] En las arqueas, el anillo heterohexámero se reemplaza por un homohexámero formado por un solo tipo mcmproteína, lo que apunta a una historia de duplicación y diversificación de genes. [7]
Mcm1 [8] [9] y Mcm10 [10] [11] también están involucrados en la replicación del ADN, directa o indirectamente, pero no tienen homología de secuencia con la familia Mcm2-7.
Se requiere MCM2-7 tanto para el inicio como para la elongación de la replicación del ADN; su regulación en cada etapa es una característica central de la replicación del ADN eucariótico. [3] Durante la fase G1, los dos anillos Mcm2-7 cabeza a cabeza sirven como andamiaje para el ensamblaje de los complejos de iniciación de la replicación bidireccional en el origen de la replicación. Durante la fase S, el complejo Mcm2-7 forma el núcleo catalítico de la helicasa Cdc45-MCM-GINS, el motor de desenrollado del ADN del replisoma.
