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Una célula Muse ( Mu diferenciar lti-linaje s tress e Nduring célula) es un endógena no canceroso de células madre pluripotentes . [1] [2] Residen en el tejido conectivo de casi todos los órganos, la médula ósea y la sangre periférica. [1] [3] [4] [5] Se pueden obtener a partir de células mesenquimales obtenibles comercialmente, como fibroblastos humanos , células madre mesenquimales de médula ósea y células madre derivadas de tejido adiposo. [6] [7] [8]Las células Muse son capaces de generar células representativas de las tres capas germinales a partir de una sola célula, tanto de forma espontánea como bajo inducción de citocinas . La expresión de genes de pluripotencia y la diferenciación triploblástica son autorrenovables a lo largo de generaciones. Las células Muse no experimentan la formación de teratomas cuando se trasplantan a un entorno huésped in vivo. Esto puede explicarse en parte por su actividad de telomerasa intrínsecamente baja , que erradica el riesgo de tumorigénesis a través de la proliferación celular desenfrenada. Fueron descubiertos en 2010 por Mari Dezawa y su grupo de investigación. [1] Los ensayos clínicos para infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, epidermólisis ampollosa y lesión de la médula espinal son realizados porLife Science Institute, Inc. , Una empresa del grupo Mitsubishi Chemical Holdings . [9]

Características [ editar ]

  • Tolerante al estrés. [10]
  • No muestran tumorigenicidad. [11] Resistente al estrés genotóxico debido a la detección eficiente del daño del ADN y la activación de los sistemas de reparación del ADN. [12]
  • Pueden aislarse como células positivas para SSEA-3 , un conocido marcador de células madre embrionarias humanas . No hace falta informar que las células SSEA-3 positivas o las células Muse están frescas durante un máximo de un día después de la clasificación y si clasifica las mismas células después de 5 días, por ejemplo, solo recopila aproximadamente el mismo porcentaje de Muse o señal positiva que obtuvo antes. clasificación. [1] [3] [4] [5]
  • Las células madre pluripotentes, que pueden generar varios tipos de células representativas de las tres capas germinales, tienen la capacidad de autorrenovarse. [1]
  • No tumorigénico. Actividad de telomerasa baja . [1] [7] [13]
  • Se acumula en el tejido dañado mediante inyecciones intravenosas o locales. [14] [15] [16]
  • Reponga nuevas células funcionales mediante la diferenciación espontánea en células compatibles con los tejidos. [1] [14] [15] [16]
  • Reparar tejido mediante administración sistémica.
  • Comprenden ~ 0,03% de los trasplantes de médula ósea y varios% de los trasplantes de células madre mesenquimales. [1]
  • Tienen efecto inmunosupresor e inmunomodulador. [13]
  • Las células madre pluripotentes pueden obtenerse directamente de tejidos mesenquimales humanos normales sin utilizar manipulaciones artificiales como la introducción de genes.

Marcadores [ editar ]

Las células Muse se identifican como células positivas para SSEA-3 +, [17] un marcador bien conocido de células ES humanas indiferenciadas. [18] También son positivos para marcadores de células madre mesenquimales generales como CD105 , CD90 y CD29 . [1] Por lo tanto, las células Muse son doblemente positivas para marcadores de células madre pluripotentes y mesenquimales. El aislamiento celular mediante clasificación de células SSEA-3 se puede realizar utilizando el anticuerpo SSEA-3. Su tamaño es de 13 ~ 15 μm de diámetro. Las células Muse no expresan CD34 (marcadores de células madre hematopoyéticas , células madre adiposas , VSEL ) y CD117(marcadores de células madre hematopoyéticas), Snai1 y Slug (marcadores precursores derivados de la piel), CD271 y Sox10 (marcadores de células madre derivadas de la cresta neural), NG2 y CD146 ( células perivasculares ) o CD31 y factor von Willebrand ( marcadores progenitores endoteliales ). Esto indica que las células Muse no pertenecen a tipos de células madre previamente investigados. [1] [19]

Capacidad de diferenciación [ editar ]

In vitro [ editar ]

Las células de Muse se pueden diferenciar en:

  1. Ectodérmico- (células positivas para nestina , NeuroD , Musashi , neurofilamento , MAP-2 , [3] marcadores de melanocitos ( tirosinasa , MITF , gf100 , TRP-1 , DCT ) [20] ),
  2. Mesodermal- ( brachyury , Nkx2-5 , músculo liso actina , [1] la osteocalcina , aceite de color rojo - (gotitas +) de lípidos, [3] desmina [1] )
  3. Linajes endodérmicos ( GATA-6 , α-fetoproteína , citoqueratina -7, [1] albúmina [3] ) tanto de forma espontánea como bajo inducción de citocinas. [1]

Recientemente, Tsuchiyama et al. mostraron que las células Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos se diferenciaron eficientemente en melanina -producir funcionales melanocitos por un cóctel de citocinas . [20] Estas células mantuvieron su actividad productora de melanina incluso después del trasplante en la piel.

In vivo [ editar ]

Se muestra que las células Muse se alojan en el sitio del daño y se diferencian espontáneamente en células compatibles con el tejido de acuerdo con el microambiente para contribuir a la regeneración del tejido cuando se infunden en el torrente sanguíneo. [1] Esto se demostró en células Muse humanas infundidas en modelos animales con hepatitis fulminante , [1] hepatectomía parcial, [14] degeneración muscular , [1] lesión cutánea, [16] [1] [21] accidente cerebrovascular [15] y lesión de la médula espinal . [22]

No tumorigenicidad [ editar ]

Actividad de telomerasa baja [ editar ]

Las células Muse se caracterizan por una baja actividad de la telomerasa, no un fuerte indicador de tumorigenicidad. Las células Hela y las células iPS derivadas de fibroblastos humanos mostraron una alta actividad de telomerasa, mientras que Muse estaba casi al mismo nivel que en las células somáticas como los fibroblastos (estos datos se muestran sin control de ejecución para la actividad de la telomerasa, la comparación no es un pensamiento científico). Esto indica la naturaleza no tumorigénica de las células Muse. [1] [7] [13]

Expresión de genes relacionados con la pluripotencia y el ciclo celular [ editar ]

El "patrón" de expresión de los genes relacionados con la pluripotencia en las células Muse fue casi el mismo que en las células ES e iPS, mientras que el "nivel" de expresión fue mucho mayor en las células ES e iPS y que en las células Muse. [3] En contraste, los genes relacionados con la progresión del ciclo celular y la tumorigenicidad en las células Muse estaban al mismo nivel que los de las células somáticas, mientras que los mismos genes eran muy altos en las células ES e iPS. Este patrón y nivel de expresión génica pueden explicar por qué las células Muse son pluripotentes pero sin actividad tumorigénica. [23]

Trasplante en testículos de ratón [ editar ]

A diferencia de las células ES e iPS, no se ha informado que las células Muse trasplantadas en testículos de ratones inmunodeficientes, un experimento comúnmente utilizado para probar la tumorigenicidad de las células madre, formen teratomas , incluso después de seis meses. [1] Por lo tanto, las células Muse son pluripotentes pero no tumorigénicas. [17] De manera similar, las células madre de epiblasto cultivadas bajo ciertas condiciones tampoco forman teratomas en los testículos, a pesar de que muestran pluripotencia in vitro. [24] Por lo tanto, las células madre pluripotentes no siempre muestran formación de teratoma cuando se trasplantan in vivo.

Reparación de tejidos [ editar ]

Las células Muse actúan como células reparadoras de tejidos in vivo . Cuando se administran sistémicamente, las células Muse ingenuas (sin tratamiento con citocinas o introducción de genes) migran al sitio dañado, se alojan en el sitio y se diferencian espontáneamente en células compatibles con tejidos para reponer nuevas células funcionales. Este fenómeno se observó mediante la infusión de células Muse humanas vírgenes marcadas con proteína fluorescente verde en modelos animales con hepatitis fulminante , [1] hepatectomía parcial, [14] degeneración muscular , [1] lesión cutánea, [16] [1] [21 ] accidente cerebrovascular [15] y lesión de la médula espinal . [22]Células Muse infundidas integradas en cada tejido dañado y diferenciadas en hepatocitos humanos que expresan albúmina y anti-tripsina humana en el hígado, [1] células que expresan distrofina humana en el músculo, [1] neurofilamento y células neuronales que expresan MAP-2 en la médula espinal [22] y el accidente cerebrovascular, [15] y las células epidérmicas que expresan citoquerain14 en la piel, [16] [1] [21] respectivamente.

Las células Muse tienen grandes ventajas para la medicina regenerativa. Sin necesidad de inducción de citocinas o manipulación de genes artificiales, las células Muse son capaces de reparar tejidos cuando se infunden directamente en el torrente sanguíneo. Por tanto, las aplicaciones clínicas de las células Muse parecen prometedoras. [6] Las condiciones precisas, como el número y la fuente de células Muse para la regeneración de cada órgano, requieren una mayor investigación.

Actualmente, Life Science Institute, Inc. y su empresa matriz, Mitsubishi Chemical Holdings , han establecido un procedimiento de procesamiento de células que cumple con las buenas prácticas de fabricación japonesas (GMP) y las buenas prácticas de fabricación de productos genéticos, celulares y basados ​​en tejidos ( Reglamento GCTP). La preparación de células Muse se está probando actualmente en estudios de toxicidad no clínicos. [9]

Características básicas [ editar ]

La pluripotencia, es decir, la expresión del marcador pluripotente, la diferenciación triploblástica y la autorrenovación, se reconocen en las células Muse recolectadas directamente de aspirados de BM, lo que indica que sus características no se adquieren recientemente mediante manipulación in vitro ni se modifican en condiciones de cultivo. [1]

Ubicación in vivo [ editar ]

Las células musas no se generan por estrés, inducción de citocinas o transfección de genes exógenos. Son células madre pluripotentes preexistentes que normalmente residen en tejidos mesenquimales como la médula ósea, [1] la dermis [3] y el tejido adiposo. [8] En la médula ósea, representan una de cada 3000 células mononucleadas. Aparte de los tejidos mesenquimales, las células de Muse se localizan en el tejido conectivo de cada órgano y en la sangre periférica. [1] [3] [4] [5]

Dualidad [ editar ]

Las células Muse se comportan como células mesenquimales en entornos adherentes como tejido conectivo y cultivo adherente, y cambian a un comportamiento pluripotente cuando se transfieren a un entorno de suspensión como en el torrente sanguíneo y cultivo en suspensión [25] [26]

Formación de grupos similares al cuerpo embrioide de células madre embrionarias en suspensión [ editar ]

En suspensión celular, las células Muse comienzan a proliferar y a formar grupos que son muy similares a los cuerpos embrioides formados a partir de células ES en suspensión. Los grupos de células Muse son positivos para indicadores de pluripotencia como reactividades de fosfatasa alcalina , Nanog , Oct3 / 4 , Sox2 y PAR4. Una de las propiedades notables de las células Muse es que son capaces de formar grupos a partir de una sola célula en suspensión. Se muestra que un solo grupo derivado de células Muse genera espontáneamente células representativas de las tres capas germinales en un plato recubierto de gelatina, lo que demuestra la pluripotencia de las células Muse. Es importante mencionar que la población no Muse también genera clústeres en la misma condición, pero en un porcentaje menor (50 Muse vs 10 no Muse) [1] [7] [8]

Velocidad de proliferación [ editar ]

Las células Muse proliferan a una velocidad de ~ 1,3 días / división celular en cultivo adherente. Esto es un poco más lento que el de los fibroblastos humanos (~ 1 día / división celular). [22]

Autorrenovación [ editar ]

Las células Muse son capaces de autorrenovarse, manteniendo su actividad proliferativa, la expresión del marcador de pluripotencia y un cariotipo normal. [22]

Fuentes [ editar ]

Las células de Muse se pueden recolectar del aspirado de médula ósea, cuya recolección es un procedimiento bien conocido que se realiza a diario en las clínicas. También pueden aislarse de fibroblastos cutáneos obtenidos mediante biopsia cutánea o de tejido adiposo obtenido mediante liposucción ; un procedimiento seguro y no invasivo que se utiliza a menudo para intervenciones de cirugía estética [8] Fácil accesibilidad

de las células Muse permite que se auto-o alotrasplanten en aplicaciones clínicas regenerativas. Las células Muse también se aíslan de cultivos de células mesenquimales disponibles comercialmente, lo que garantiza su disponibilidad y accesibilidad.

  • Fuentes generales. Las células Muse se pueden obtener de:
    • Aspirado de médula ósea
    • Tejido adiposo y liposucción
    • Dermis
    • Células de cultivo disponibles comercialmente como:
      • Células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea
      • Fibroblastos
      • Células madre derivadas de tejido adiposo
  • Médula ósea: las células mononucleadas de médula ósea contienen ~ 0.03% de células Muse doble positivas SSEA-3 / CD105. [1] Esta relación corresponde a una de cada 3000 células mononucleadas.
  • Dermis: las células musas, detectadas como células positivas a SSEA-3, se encuentran escasamente en los tejidos conectivos de los órganos. En la dermis humana, las células de Muse se encuentran en los tejidos conectivos distribuidos en la dermis y la hipodermis. Su ubicación no está relacionada con estructuras particulares como los vasos sanguíneos o la papila dérmica. [3]
  • Tejido adiposo: Recientemente, las células Muse se han aislado con éxito a partir de tejido adiposo y material de liposucción. Las características de las células Muse derivadas del tejido adiposo coincidían con las de las células Muse aisladas de aspirado de médula ósea y fibroblastos disponibles comercialmente. Chazenbalk y col. mostró que las células de Muse se diferenciaban espontáneamente en células representativas de las tres capas germinales. [7] [8]
  • Las células madre mesenquimales de la médula ósea contienen aproximadamente un 1% de células Muse positivas para SSEA-3.
  • Los fibroblastos dérmicos humanos contienen alrededor del 1 al 5% de células Muse positivas para SSEA-3.
  • Las células madre derivadas de tejido adiposo (Lonza Co.) tienen alrededor del 1 al 7% de células Muse positivas para SSEA-3.
  • El porcentaje total de células Muse depende de la fuente de tejido mesenquimatoso, así como de la manipulación y el número de células mesenquimales utilizadas para el aislamiento mediante la técnica de cultivo celular.
  • Células Muse en diferentes especies: la mayor parte de la investigación con células Muse se ha realizado en muestras humanas. Recientemente, se han aislado de fibroblastos de piel de cabra. Los clústeres M de SSEA3 + de cabra mostraron caracteres morfológicos similares a células madre y cariotipos normales . Además, fueron consistentemente positivos para marcadores de pluripotencia y tinción con fosfatasa alcalina. Las células de Goat Muse mostraron capacidad de diferenciación triploblástica tanto in vivo como in vitro y permanecieron indiferenciadas durante ocho pases en cultivo en suspensión. [27]

Métodos de recolección [ editar ]

Las células de Muse se pueden recolectar mediante varias técnicas:

  • Clasificación celular : mediante el uso de positividad simple SSEA-3 o SSEA-3 / CD105 doble, las células Muse pueden aislarse de tejidos y células cultivadas obtenidas comercialmente. Cuando las células Muse se van a recolectar directamente del tejido, las células se marcan con SSEA-3 y CD105. Sin embargo, en el caso de células mesenquimales cultivadas, casi todas las células de las MSC son positivas para marcadores mesenquimales como CD105 y CD90. El etiquetado único con SSEA-3 es suficiente para recolectar células Muse. El procedimiento incluye los siguientes pasos:
  1. Preparación de células mesenquimales a partir de fibroblastos dérmicos o células mononucleares frescas derivadas de la médula ósea.
  2. Aislamiento de células Muse por FACS como células positivas para SSEA-3.
  3. Formación de grupos M en cultivo en suspensión usando cultivo en suspensión de células individuales. La superficie del fondo de cada placa de cultivo o pocillo debe recubrirse con poli-HEMA para evitar la adhesión de las células.
  • Tratamiento a largo plazo con tripsina (LTT) : para el uso a gran escala de células Muse, por ejemplo, para experimentos de trasplante, podrían enriquecerse en células vírgenes por condiciones de estrés celular grave. La población resultante se denomina población de células enriquecidas con musas (MEC). Las mejores condiciones para el enriquecimiento de Muse se han descrito como una incubación prolongada con tripsina durante 16 horas en fibroblastos de la piel y una incubación prolongada con tripsina durante 8 horas en células madre mesenquimales de la médula ósea. Sin embargo, el procedimiento práctico para propósitos de trasplante o diferenciación es el aislamiento de células Muse de un cultivo masivo de fibroblastos de piel o MSC de médula ósea como células positivas para SSEA-3. [1]
  • Tratamiento de estrés celular severo (SCST) : las células Muse se pueden aislar de la grasa lipoaspirada sometiéndolas a condiciones de estrés severo que eliminan todos los demás tipos de células, excepto las células Muse, que sobreviven como una característica de su capacidad de resistencia al estrés. La población de células resultante contiene una gran cantidad de células Muse y, por lo tanto, no es necesario clasificar las células. Las condiciones de estrés incluidas; incubación prolongada con colagenasa, baja temperatura, privación de suero e hipoxia severa durante 16 horas. Finalmente, el material digerido se centrifuga y el sedimento se resuspende en PBS y se incuba con un tampón de lisis de glóbulos rojos. Se ha descubierto que las células Muse aisladas mediante este método son una población distinta de las células madre adiposas. [8]

Diferencia básica con otras células madre mesenquimales [ editar ]

Existen diferencias importantes entre las células Muse y las células no Muse en la presencia de la población de células mesenquimales. Cuando las células mesenquimales (a veces llamadas células madre mesenquimales) se separan en células Muse y no Muse mediante la clasificación de células SSEA-3, se observan las siguientes diferencias:

  1. Las células Muse, SSEA-3 (+) forman grupos (que son similares a los cuerpos embrioides de las células ME) a ​​partir de una sola célula en suspensión, mientras que las células no Muse, SSEA-3 (-) no proliferan con éxito en suspensión y, por lo tanto, no lo hacen. no forman estos grupos distintivos.
  2. El nivel de expresión básico de genes de pluripotencia en células que no son Muse es un nivel muy bajo o indetectable en comparación con las células Muse. [3]
  3. Las células que no son de Muse no exhiben reparación de tejido cuando se infunden en el torrente sanguíneo. Si bien no se integran en el tejido dañado, pueden contribuir indirectamente a la regeneración del tejido mediante la producción de citocinas, factores tróficos y factores antiinflamatorios.

Las células Muse como fuente principal de células iPS [ editar ]

En 2009, un estudio mostró que solo las células SSEA-3 + generan células madre pluripotentes inducidas (iPS) en fibroblastos humanos. [28]En 2011, se sugirió que las células iPS se generan solo a partir de células Muse. Cuando la técnica para la generación de células iPS se aplicó tanto a las células Muse como a las no Muse, las células iPS se generaron con éxito solo a partir de células Muse. Por el contrario, las células no Muse no mostraron elevación en Sox2 y Nanog, genes maestros de células madre pluripotentes, incluso después de recibir los cuatro factores de Yamanaka. Estos resultados apoyan el modelo de élite de generación de células iPS en lugar del modelo estocástico. A diferencia de su origen de células Muse, las células iPS mostraron tumorigenecity. Dado que las células Muse son originalmente pluripotentes sin actividad tumorigénica, lo que los factores de Yamanaka conferían recientemente a las células Muse no era "pluripotencia" sino actividad tumorigénica.Estos resultados sugieren colectivamente que solo las células preexistentes con pluripotencia prometedora pueden programarse en células iPS.[19] [3]

Melanocitos derivados [ editar ]

Se ha demostrado que las células Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos son una fuente práctica para la inducción de melanocitos. Se aplicó un sistema de inducción de citocinas que constaba de Wnt3a, SCF, ET-3, bFGF, ácido linoleico, toxina del cólera, ácido L-ascórbico, 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetato, insulina, transferrina, selenio y dexametasona tanto en la piel humana Células Muse y no Muse derivadas de fibroblastos. Solo las células Muse se diferenciaron en melanocitos funcionales reactivos a L-DOPA. Se utilizó un modelo de cultivo tridimensional para evaluar los melanocitos derivados de células Muse. En ese modelo, la dermis fue imitada por colágeno tipo 1 y fibroblastos dérmicos humanos normales, mientras que la epidermis fue imitada por queratinocitos y melanocitos derivados de células Muse. Además, los melanocitos derivados de células Muse mostraron producción de melanina. Es más,cuando los melanocitos derivados de las células de Muse se trasplantaron a la piel de la espalda deratones inmunodeficientes combinados severos , se integraron a la capa basal de la epidermis produciendo melanina in vivo. [20]

Capacidad de diferenciación de las células Muse in vitro [ editar ]

Las células Muse de diferentes fuentes son capaces de diferenciarse in vitro en varios tipos de células.

Melanocitos: [ editar ]

Las células Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos son una fuente práctica para la inducción de melanocitos. Aplicación de un sistema de inducción de citocinas que comprende Wnt3a, SCF, ET-3, factor de crecimiento de fibroblastos básico, ácido linoleico, toxina del cólera, ácido L-ascórbico, 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetato, insulina, transferrina, selenio y dexametasona a ambos Las células Muse y no Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos inducen solo las células Muse en melanocitos funcionales reactivos a L-DOPA capaces de producir melanina en un modelo de piel cultivada en 3D. [29] La aplicación de un conjunto de citocinas también diferencia las células dermal-Muse en melanocitos. [30]

Queratinocitos [ editar ]

Células Muse derivadas de tejido adiposo humano se diferencian en los queratinocitos por diferenciación espontánea en una placa de cultivo de gelatina [31] o por la inducción de citoquinas que contiene hueso proteína-4 morfogenética y todo trans del ácido retinoico. [32] [33]

Células neuronales: [ editar ]

Las células Muse derivadas de la médula ósea y los fibroblastos humanos se diferencian espontáneamente en células de linaje neural con una proporción menor en un cultivo de gelatina. [17] Las células expandidas a partir de grupos únicos derivados de células Muse en placas de cultivo recubiertas de gelatina expresan los marcadores neurales nestin (1,9%), MAP-2 (3,8%), GFAP (3,4%) y O4 (2,9%), lo que sugiere la capacidad de las células Muse para diferenciarse en células de linaje neuronal. [15] Las células positivas para MAP-2 o GFAP aumentaron después de la inducción con factor de crecimiento de fibroblastos básico, forskolina y factor neurotrófico ciliar. [25]

Células del hígado: [ editar ]

Las células Muse pueden diferenciarse espontáneamente in vitro en células de linaje de hepatocitos positivas para DLK, alfa-fetoproteína, citoqueratina 19 y citoqueratina 18 en placas de cultivo recubiertas de gelatina. [26] En presencia de insulina-transferrina-selenio, dexametasona, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento de fibroblastos 4, las células Muse se diferencian en alfa-fetoproteína (+), células de albúmina (+). [34]

Células glomerulares: [ editar ]

Células Muse diferenciarse in vitro en células de linaje renal con aumento de la expresión de marcadores renales de desarrollo WT1 y EYA1 en comparación con las células no Muse después de 3 semanas después de la aplicación de un cóctel de la inducción de citoquinas que contiene todo trans del ácido retinoico, activina A, y la proteína morfológica ósea -7. [35]

Células cardíacas: [ editar ]

Tratamiento de células Muse con 5 '-azacitidina en cultivo en suspensión; luego transfiriendo las células a cultivo adherente y tratamiento con factores de diferenciación cardíaca tempranos wingless-int (Wnt) -3a, proteínas morfogenéticas óseas (BMP) -2/4 y factor de crecimiento transformante (TGF) b 1; el tratamiento adicional con citocinas de diferenciación cardíaca tardía, incluida la cardiotrofina-1, convirtió las células Muse en células similares a cardiomiocitos que expresaban a -actinina y troponina-I con un patrón similar a estrías. [36]

Adipocitos y osteocitos: [ editar ]

Las células expandidas de los grupos de Muse se diferencian en adipocitos mediante la aplicación de 1-metil-3-isobutilxantina, dexametasona, insulina e indometacina. Estos adipocitos inducidos contienen gotitas de lípidos y tinción positiva para rojo aceite O. Además, las células expandidas del grupo Muse se diferencian en osteoblastos positivos para osteocalcina usando dexametasona, ácido ascórbico y β-glicerofosfato. [25]

Efecto reparador in vivo de las células Muse [ editar ]

Las células Muse de diferentes fuentes demuestran efectos reparadores en modelos de enfermedades animales.

Modelo de infarto agudo de miocardio [ editar ]

Se administraron por vía intravenosa células Muse de autoinjerto, aloinjerto y xenoinjerto de conejo (humano) de médula ósea en un modelo de infarto agudo de miocardio de conejo. La dinámica in vivo de las células Muse mostró un desplazamiento preferencial de las células al corazón postinfarto a los 3 días y a las 2 semanas, y se estima que aproximadamente el 14,5% de las células Muse inyectadas se injertaron en el corazón a los 3 días. Se demostró que la migración y la orientación de las células Muse están mediadas a través del eje S1P (monofosfato de esfingosina) -S1PR2. Después de la localización, las células Muse se diferenciaron espontáneamente en células positivas para marcadores cardíacos, como troponina I cardíaca, α-actinina sarcomérica y conexina-43, y marcadores vasculares, y las células Muse marcadas con GCaMP3 que se injertaron en la región isquémica exhibieron un aumento de GCaMP3. fluorescencia durante la sístole y disminución de la fluorescencia durante la diástole,sugiriendo su funcionalidad como cardiomiocitos de trabajo. El tamaño del infarto se redujo en ~ 52% y la fracción de eyección aumentó ~ 38% en comparación con la inyección de vehículo a los 2 meses, ~ 2,5 y ~ 2,1 veces mayor, respectivamente, que la inducida por células madre mesenquimales. Los aloinjertos y xenoinjertos de células Muse injertaron y recuperaron funciones de manera eficiente, y los aloinjertos permanecieron en el tejido y mantuvieron la recuperación funcional durante hasta 6 meses sin inmunosupresión.y los aloinjertos permanecieron en el tejido y mantuvieron la recuperación funcional durante hasta 6 meses sin inmunosupresión.y los aloinjertos permanecieron en el tejido y mantuvieron la recuperación funcional durante hasta 6 meses sin inmunosupresión.[37]

Modelos de ictus y hemorragia intracerebral: [ editar ]

La capacidad de regeneración neuronal de las células Muse se ha demostrado en varios modelos. En un modelo de accidente cerebrovascular rata inducida por isquemia-reperfusión de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), 3 x 10 4 células dérmica-Muse humanos tópicamente inyectadas en tres sitios en la zona del infarto (cada sitio recibió 1 x 10 4 células Muse) entregados estadísticamente recuperación funcional significativa en comparación con el vehículo y los grupos inyectados con células de fibroblastos no Muse después de ~ 2,5 meses. La recuperación funcional fue apoyada por la incorporación de células Muse humanas en tractos sensoriales y piramidales de rata con potenciales evocados somatosensoriales de las extremidades posteriores normalizados. [15]De manera similar, las células Muse de médula ósea humana inyectadas tópicamente se integran en la región de infarto y reponen nuevas células neuronales y oligodendrocitos en modelos de accidente cerebrovascular lacunar y MCAO permanente de ratón. [38] En el modelo de accidente cerebrovascular lacunar de ratón, las células neuronales derivadas de las células Muse humanas se integraron en el tracto piramidal, lo que condujo a una recuperación funcional estadísticamente significativa. [38] En un modelo de hemorragia intracerebral de ratón, las células Muse de médula ósea humana inyectadas tópicamente se diferencian espontáneamente en células neuronales. Los ratones recuperaron la función motora y el aprendizaje espacial y la capacidad de memoria. [39]

Modelos de cirrosis hepática y hepatectomía parcial: [ editar ]

Las células Muse derivadas de la médula ósea humana inyectadas por vía intravenosa son capaces de reparar un modelo de ratón inmunodeficiente (SCID) de cirrosis hepática inducida por CCL4. Las células Muse humanas se diferencian espontáneamente in vivo en hepatocitos sin fusionarse con los hepatocitos del huésped, y expresan marcadores funcionales maduros como CYP1A2 humano (enzima de desintoxicación) y Glc-6-Pase humano (enzima para el metabolismo de la glucosa) a las 8 semanas después del inicio. [26]Las células Muse derivadas de la médula ósea humana inyectadas por vía intravenosa en un modelo de hepatectomía parcial en ratones SCID se diferencian espontáneamente en componentes principales del hígado, a saber, hepatocitos (74,3% de células Muse integradas con proteína fluorescente verde positiva), colangiocitos (17,7%), células endoteliales sinusoidales ( 2,0%) y células de Kupffer (6,0%) después de migrar y dirigirse al hígado lesionado. [34] Las CMM de médula ósea no Muse no se detectan en el hígado desde la etapa inicial (~ 1 semana) hasta el punto final en ninguno de los modelos. [26] [34]

Modelo de enfermedad renal crónica: [ editar ]

Las células Muse derivadas de la médula ósea humana inyectadas por vía intravenosa reparan los modelos de ratón SCID y BALB / c de glomeruloesclerosis focal y segmentaria sin inmunosupresión adicional. Las células Muse humanas inyectadas se integran preferentemente en los glomérulos dañados y se diferencian espontáneamente en células que expresan marcadores de podocitos (podocina; ~ 31%), células mesangiales (megsina; ~ 13%) y células endoteliales (CD31; ~ 41%) sin fusionarse con células glomerulares del huésped; atenuar la esclerosis glomerular y la fibrosis intersticial; e inducir la recuperación de la función renal, incluido el aclaramiento de creatinina. [35]

Úlceras cutáneas en la diabetes mellitus: [ editar ]

Las células ricas en Muse derivadas del tejido adiposo humano aceleran significativamente la cicatrización de heridas en las úlceras cutáneas de un modelo de diabetes tipo 1 de ratón. Las células Muse humanas inyectadas por vía subcutánea se integran en la epidermis y la dermis y se diferencian en queratinocitos, células endoteliales vasculares y otros tipos de células en la dermis. Las úlceras tratadas con células Muse humanas se curan más rápido con una capa epidérmica gruesa que las tratadas con células que no son Muse, con una duración de cierre de la herida incluso más corta que la de los ratones de tipo salvaje. [40]

Modelo de aneurisma aórtico: [ editar ]

Se evaluó la eficacia terapéutica de la inyección intravenosa de células Muse de médula ósea humana en un modelo de aneurisma aórtico de ratón SCID. A las 8 semanas, la infusión de células Muse humanas atenuó la dilatación del aneurisma, y ​​el tamaño del aneurisma en el grupo Muse correspondió a aproximadamente el 45,6% en el grupo del vehículo. Se demostró que las células de Muse infundidas migran al tejido aneurismático desde el lado adventicial y penetran hacia el lado luminal. El análisis histológico demostró una sólida conservación de las fibras elásticas y la diferenciación espontánea de las células de Muse en células endoteliales y células de músculo liso vascular. [41]

Células Muse en datos clínicos [ editar ]

Las células de musa están presentes en la médula ósea humana de donantes sanos. [42] El número de células Muse de sangre periférica se eleva drásticamente en los pacientes con accidente cerebrovascular 24 h después del inicio. [42] En pacientes con infarto agudo de miocardio, las células Muse de sangre periférica aumentan significativamente 24 h después del inicio, concomitantemente con un aumento de esfingosina-1-fosfato sérico, y regresan a los niveles basales en 2 ~ 3 semanas. Es importante destacar que los pacientes con un aumento del número de células Muse en sangre periférica en la fase aguda muestran una recuperación de la función cardíaca y evitan la insuficiencia cardíaca a los 6 meses después del inicio, lo que sugiere la función reparadora de las células Muse endógenas. [43]

Medicina regenerativa [ editar ]

  • Trasplante de médula ósea: las células Muse son una subpoblación de células de la médula ósea. Representan una pequeña población de células de médula ósea mononucleadas (~ 0,03%). [22] Esto significa que ya se han suministrado a pacientes muchas veces en todo el mundo en trasplantes de médula ósea; un procedimiento bien conocido que se ha realizado en clínicas desde 1958. [44]
  • Trasplante de células madre mesenquimales: las células Muse existen dentro de las MSC cultivadas, como las células madre mesenquimales de la médula ósea y las células madre derivadas del tejido adiposo. El trasplante de MSC se ha empleado para reparar hígado, corazón, tejido neural, vías respiratorias, piel, músculo esquelético e intestino. [45] Por lo tanto, si las células Muse fueran purificadas o enriquecidas, se espera que la efectividad del trasplante de MSC que se realiza actualmente experimente grandes mejoras. [4]
  • Debido a que las células Muse no forman teratomas in vivo, podrían proporcionar una fuente ideal de células madre pluripotentes para la medicina regenerativa y la terapia basada en células .

Ensayo clínico [ editar ]

  • Actualmente, Life Science Institute, Inc. y su empresa matriz, Mitsubishi Chemical Holdings , han establecido un procedimiento de procesamiento de células que cumple con las buenas prácticas de fabricación japonesas (GMP) y las buenas prácticas de fabricación de productos genéticos, celulares y basados ​​en tejidos ( Reglamento GCTP). Los ensayos clínicos se iniciaron en 2018, dirigidos a pacientes con infarto agudo de miocardio, [9] accidente cerebrovascular , epidermólisis ampollosa y lesión de la médula espinal .

Ver también [ editar ]

  • Adquisición de células de pluripotencia activada por estímulos
  • Células madre inducidas

Referencias [ editar ]

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