PARP1

PARP1
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1UK0 , 1UK1 , 1WOK , 2COK , 2CR9 , 2CS2 , 2DMJ , 2JVN , 2L30 , 2L31 , 2RCW , 2RD6 , 2RIQ , 3GJW , 3GN7 , 3L3L , 3L3M , 3OD8 , 3ODA , 3ODC , 3ODE , 4AV1 , 4DQY , 4GV7 , 4HHY , 4HHZ , 4L6S, 4OPX , 4OQA , 4OQB , 4PJT , 4UND , 4ZZZ , 5A00 , 4R5W , 4R6E , 4UXB , 2N8A , 4XHU , 4RV6 , 5HA9 , 5DS3
Identificadores
Alias	PARP1 , ADPRT, ADPRT 1, ADPRT1, ARTD1, PARP, PARP-1, PPOL, pADPRT-1, poli (ADP-ribosa) polimerasa 1
Identificaciones externas	OMIM : 173870 MGI : 1340806 HomoloGene : 1222 GeneCards : PARP1
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 1 (humano) [1] Banda 1q42.12 Comienzo 226,360,210 pb [1] Final 226,408,154 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 H4 | 1 84,44 cm Comienzo 180.568.924 pb [2] Final 180.601.254 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • Actividad de transferasa • Unión de ADN • Unión de R-SMAD • Actividad de ADN ligasa (ATP) • Unión de proteína N-terminal • Actividad de transferasa, transferencia de grupos glicosilo • Unión de NAD • Unión de iones de zinc • Unión de factor de transcripción • Unión de histona desacetilasa • Unión de iones metálicos • GO: proteína de unión 0001948 • proteína de unión idénticos • proteína quinasa de unión • estrógeno receptor de unión • unión enzima • unión SMAD • De unión de ARN • actividad NAD + ADP-ribosiltransferasa • actividad ADP-ribosylase proteína • ARN polimerasa II región de unión a ADN regulador específico de secuencia • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 de unión a ADN activador de la transcripción actividad, ARN polimerasa II específica • NAD ADN ADP-ribosiltransferasa actividad Componente celular • envoltura nuclear • membrana • complejo regulador de la transcripción • nucleoplasma • nucleolo • mitocondria • cromosoma nuclear, región telomérica • núcleo celular • complejo proteína-ADN • citoplasma • complejo macromolecular • sitio de rotura de doble hebra • sitio de daño del ADN • cromosoma Proceso biológico • regulación positiva de ADN de la región reguladora de la transcripción de unión • retraso alargamiento hebra • regulación de la transcripción, de plantilla de ADN • proceso mitocondrial metabólica ADN • la reparación del ADN mitocondrial • reparación de nucleótidos-escisión, el reconocimiento de daños en el ADN • organización mitocondria • la transducción de señales implicada en la regulación del gen expresión • autoprocesamiento de proteínas • regulación de la localización de proteínas celulares • regulación negativa de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II • transcripción del promotor de ARN polimerasa II • diferenciación de los macrófagos • respuesta celular al estímulo daño en el ADN • regulación positiva de la hipertrofia cardíaca muscular • mundial de reparaciones genoma de nucleótidos escisión • reparación de la rotura de doble cadena a través de recombinación homóloga • proceso de modificación de proteínas • respuesta celular al estímulo de insulina • regulación negativa de los telómeros mantenimiento a través de los telómeros alargamiento • poli-ADP-ribosilación de proteínas • respuesta celular al estrés oxidativo • ligadura de ADN implicada en la reparación del ADN • reparación de nucleótidos-escisión, incisión ADN • la reparación del ADN • regulación positiva de la importación de la proteína SMAD en el núcleo • Respuesta al daño del ADN, detección del daño del ADN • Reparación por escisión de nucleótidos, ensamblaje del complejo de preincisión • Regulación de la vía de señalización apoptótica intrínseca de neuronas inducidas por estrés oxidativo • Respuesta celular al ion zinc • Regulación del complejo proteico SMAD ensamblaje • respuesta celular a beta-amiloide • regulación de la metilación del ADN • regulación positiva de la despolarización mitocondrial • reparación por escisión de nucleótidos, incisión del ADN, lesión 3'-to • regulación positiva de la vía de señalización del receptor de estrógeno intracelular • regulación positiva de la proteína de localización de núcleo • reparación de nucleótidos-escisión, incisión ADN, 5'-a lesión • respuesta celular a la transformación de estímulo del factor de crecimiento beta • reparación de la rotura de doble cadena • transcripción, de plantilla de ADN • regulación positiva de miofibroblastos diferenciación • nucleótido -excision reparación, dúplex de ADN desenrollar • regulación positiva de la muerte de neuronas • respuesta a la aldosterona • la transformación de receptor del factor de crecimiento beta vía de señalización • reparación de nucleótidos-escisión, antes de la incisión de estabilización complejo • respuesta a la radiación gamma • GO: 0048552 regulación de la actividad catalítica • la generación de ATP a partir de poli-ADP-D-ribosa • regulación negativa de proceso de biosíntesis de ATP • telómero mantenimiento • ADP-ribosilación proteína • peptidil-serina ADP-ribosilación • regulación positiva de la transcripción de la ARN polimerasa II promotor • Proceso apoptótico • Regulación positiva de la reparación de rotura de una sola hebra • Poli-ADP-ribosilación del ácido peptidil-glutámico • ADP-ribosilación del ADN • Respuesta celular a los rayos UV • Auto-ADP-ribosilación de la proteína • regulación positiva de la reparación de roturas de doble cadena mediante recombinación homóloga Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	142	11545
Ensembl	ENSG00000143799	ENSMUSG00000026496
UniProt	P09874	P11103
RefSeq (ARNm)	NM_001618	NM_007415
RefSeq (proteína)	NP_001609 NP_001609.2	n / A
Ubicación (UCSC)	Crónicas 1: 226,36 - 226,41 Mb	Crónicas 1: 180,57 - 180,6 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La poli [ADP-ribosa] polimerasa 1 ( PARP-1 ) también conocida como NAD ⁺ ADP-ribosiltransferasa 1 o poli [ADP-ribosa] sintasa 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen PARP1 . ^[5] Es la más abundante de la familia de enzimas PARP y representa el 90% del NAD + utilizado por la familia. ^[6]

Función

PARP1 funciona:

• Utilizando NAD + para sintetizar poli ADP ribosa (PAR) y transfiriendo restos de PAR a proteínas ( ADP-ribosilación ).
• En conjunto con BRCA, que actúa sobre dobles hebras; los miembros de la familia PARP actúan sobre hebras simples; o, cuando falla BRCA, PARP se hace cargo de esos trabajos también (en un contexto de reparación del ADN).

PARP1 participa en:

• Diferenciación, proliferación y transformación tumoral
• Recuperación normal o anormal de daños en el ADN
• Puede ser el sitio de la mutación en la anemia de Fanconi ^{[ cita requerida ]}
• Inducción de inflamación. ^[7]
• La fisiopatología de la diabetes tipo I . ^[8]

PARP1 se activa mediante:

• Helicobacter pylori en el desarrollo y proliferación del cáncer gástrico . ^[9]

Papel en la reparación de daños en el ADN

PARP1 actúa como un primer respondedor que detecta el daño del ADN y luego facilita la elección de la vía de reparación . ^[10] PARP1 contribuye a la eficiencia de reparación mediante ADP-ribosilación de histonas que conducen a la descompactación de la estructura de la cromatina y al interactuar y modificar múltiples factores de reparación del ADN . ^[6] PARP1 está implicado en la regulación de varios procesos de reparación del ADN, incluidas las vías de reparación por escisión de nucleótidos , unión de extremos no homólogos , unión de extremos mediada por microhomología , reparación recombinacional homóloga yReparación de errores de apareamiento de ADN . ^[10]

PARP1 tiene un papel en la reparación de roturas de ADN monocatenario (ssDNA). La eliminación de los niveles intracelulares de PARP1 con ARNip o la inhibición de la actividad de PARP1 con moléculas pequeñas reduce la reparación de las roturas del ADNss. En ausencia de PARP1, cuando se encuentran estas rupturas durante la replicación del ADN , la horquilla de replicación se detiene y las rupturas del ADN de doble hebra (dsDNA) se acumulan. Estas roturas de dsDNA se reparan mediante la reparación de recombinación homóloga (HR), un mecanismo de reparación potencialmente libre de errores. Por esta razón, las células que carecen de PARP1 muestran un fenotipo hiper-recombinagénico (p. Ej., Una frecuencia aumentada de HR), ^{[11] [12] [13]} que también se ha observado in vivo en ratones que utilizan elensayo de juego de palabras . ^[14] Por lo tanto, si la vía HR está funcionando, los mutantes nulos de PARP1 (células sin PARP1 funcional) no muestran un fenotipo malsano y, de hecho, los ratones knockout de PARP1 no muestran un fenotipo negativo ni una mayor incidencia de formación de tumores. ^[15]

Papel en la inflamación

Se requiere PARP1 para la transcripción de NF-κB de mediadores proinflamatorios como el factor de necrosis tumoral , la interleucina 6 y la óxido nítrico sintasa inducible . ^{[7] [16] La} actividad de PARP1 contribuye a los macrófagos proinflamatorios que aumentan con la edad en muchos tejidos. ^[17] ADP-riboyslation de la proteína del grupo de alta movilidad HMGB1 por PARP1 inhibe la eliminación de células apoptóticas , manteniendo así la inflamación. ^[18]

En el asma, PARP1 facilita el reclutamiento y la función de las células inmunitarias, incluidas las células T CD4 + , los eosinófilos y las células dendríticas . ^[dieciséis]

Sobreexpresión en cáncer

PARP1 es una de las seis enzimas necesarias para la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN altamente propensa a errores (MMEJ). ^[19] MMEJ se asocia con anomalías cromosómicas frecuentes como deleciones, translocaciones, inversiones y otros reordenamientos complejos. Cuando PARP1 se regula al alza, MMEJ aumenta, lo que provoca inestabilidad del genoma . ^{[20] La} PARP1 está regulada al alza y la MMEJ aumenta en las leucemias activadas por tirosina quinasa. ^[20]

PARP1 también se sobreexpresa cuando su sitio ETS de la región promotora está epigenéticamente hipometilado, y esto contribuye a la progresión al cáncer de endometrio, ^[21] cáncer de ovario con mutación en BRCA, ^[22] y cáncer de ovario seroso con mutación en BRCA. ^[23]

PARP1 también se sobreexpresa en varios otros cánceres, incluido el neuroblastoma, ^[24] carcinoma orofaríngeo infectado por VPH, ^[25] tumores testiculares y de otras células germinales, ^[26] sarcoma de Ewing, ^[27] linfoma maligno, ^[28] mama cáncer, ^[29] y cáncer de colon. ^[30]

Los cánceres son muy a menudo deficientes en la expresión de uno o más genes de reparación del ADN, pero la sobreexpresión de un gen de reparación del ADN es menos común en el cáncer. Por ejemplo, al menos 36 enzimas de reparación del ADN, cuando mutacionalmente son defectuosas en las células de la línea germinal, aumentan el riesgo de cáncer ( síndromes de cáncer hereditario ). ^{[ cita requerida ]} (Ver también trastorno por deficiencia de reparación del ADN .) De manera similar, con frecuencia se ha encontrado que al menos 12 genes de reparación del ADN están reprimidos epigenéticamente en uno o más cánceres. ^{[ cita requerida ]} (Ver también Reparación de ADN reducida epigenéticamente y cáncer.) Por lo general, la expresión deficiente de una enzima reparadora del ADN da como resultado un mayor daño del ADN no reparado que, a través de errores de replicación ( síntesis de translesión ), conduce a mutaciones y cáncer. Sin embargo, la reparación de MMEJ mediada por PARP1 es muy inexacta, por lo que en este caso, la sobreexpresión, en lugar de la subexpresión , aparentemente conduce al cáncer.

Interacción con BRCA1 y BRCA2

Tanto BRCA1 como BRCA2 son al menos parcialmente necesarios para que funcione la vía de la frecuencia cardíaca. Se ha demostrado que las células deficientes en BRCA1 o BRCA2 son muy sensibles a la inhibición o desactivación de PARP1, lo que da como resultado la muerte celular por apoptosis , en marcado contraste con las células con al menos una buena copia de BRCA1 y BRCA2. Muchos cánceres de mama tienen defectos en la vía de reparación de BRCA1 / BRCA2 HR debido a mutaciones en BRCA1 o BRCA2, u otros genes esenciales en la vía (estos últimos denominados cánceres con "BRCAness"). Se ha planteado la hipótesis de que los tumores con BRCA son muy sensibles a los inhibidores de PARP1, y se ha demostrado en ratones que estos inhibidores pueden prevenir xenoinjertos deficientes en BRCA1 / 2 de convertirse en tumores y erradicar los tumores que se han formado previamente a partir de xenoinjertos deficientes en BRCA1 / 2.

Aplicación a la terapia del cáncer

Se está probando la eficacia de los inhibidores de PARP1 en la terapia del cáncer . ^[31] Se ha planteado la hipótesis de que los inhibidores de PARP1 pueden resultar terapias altamente efectivas para cánceres con BRCA, debido a la alta sensibilidad de los tumores al inhibidor y la falta de efectos deletéreos sobre las células sanas restantes con la vía BRCA HR en funcionamiento. Esto contrasta con las quimioterapias convencionales , que son altamente tóxicas para todas las células y pueden inducir daño al ADN en células sanas, lo que lleva a la generación secundaria de cáncer. ^{[32] [33]}

Envejecimiento

Actividad de PARP (que se debe principalmente a PARP1) medida en las células sanguíneas de leucocitos mononucleares permeabilizados de trece especies de mamíferos (rata, cobaya, conejo, tití, oveja, cerdo, ganado, chimpancé pigmeo, caballo, burro, gorila elefante y hombre) se correlaciona con la vida útil máxima de la especie. ^{[34] Las} líneas celulares linfoblastoides establecidas a partir de muestras de sangre de humanos que eran centenarios (100 años o más) tienen una actividad PARP significativamente mayor que las líneas celulares de individuos más jóvenes (20 a 70 años). ^[35] La proteína Wrn es deficiente en personas con síndrome de Werner , un trastorno de envejecimiento prematuro humano. Las proteínas PARP1 y Wrn son parte de un complejo involucrado en el procesamiento deEl ADN se rompe . ^[36] Estos hallazgos indican un vínculo entre la longevidad y la capacidad de reparación del ADN mediada por PARP. Además, PARP también puede actuar contra la producción de especies reactivas de oxígeno, que pueden contribuir a la longevidad al inhibir el daño oxidativo al ADN y las proteínas. ^[37] Estas observaciones sugieren que la actividad de PARP contribuye a la longevidad de los mamíferos, de acuerdo con la teoría del envejecimiento del daño al ADN . ^{[ cita requerida ]}

PARP1 parece ser el principal objetivo funcional del resveratrol a través de su interacción con la tirosil tRNA sintetasa (TyrRS). ^{[38] La} tirosil tRNA sintetasa se transloca al núcleo bajo condiciones de estrés estimulando la auto-poli- ADP-ribosilación dependiente de NAD ⁺ de PARP1, ^[38] alterando así las funciones de PARP1 de una proteína arquitectónica de cromatina a un respondedor al daño del ADN y regulador de la transcripción . ^[39]

El nivel de ARN mensajero y el nivel de proteína de PARP1 está controlado, en parte, por el nivel de expresión del factor de transcripción ETS1 que interactúa con múltiples sitios de unión de ETS1 en la región promotora de PARP1. ^[40] El grado en que el factor de transcripción ETS1 puede unirse a sus sitios de unión en el promotor PARP1 depende del estado de metilación de las islas CpG en los sitios de unión ETS1 en el promotor PARP1. ^[21] Si estas islas CpG en los sitios de unión de ETS1 del promotor de PARP1 están epigenéticamente hipometiladas, PARP1 se expresa a un nivel elevado. ^{[21] [22]}

Las células de humanos mayores (69 a 75 años) tienen un nivel de expresión constitutiva de genes PARP1 y PARP2 reducido a la mitad, en comparación con sus niveles en humanos adultos jóvenes (19 a 26 años). Sin embargo, los centenarios (seres humanos de 100 a 107 años de edad) tienen una expresión constitutiva de PARP1 en niveles similares a los de los individuos jóvenes. ^[41] Se demostró que este alto nivel de expresión de PARP1 en centenarios permite una reparación más eficaz del daño oxidativo subletal del ADN por H 2 O 2 . ^[41] Se cree que una mayor reparación del ADN contribuye a la longevidad (consulte la teoría del envejecimiento). Se pensó que los altos niveles constitutivos de PARP1 en centenarios se debían a un control epigenético alterado de la expresión de PARP1. ^[41]

Tanto la sirtuína 1 como la PARP1 tienen aproximadamente la misma afinidad por el NAD + que ambas enzimas requieren para su actividad. ^[42] Pero el daño del ADN puede aumentar los niveles de PARP1 más de 100 veces, dejando poco NAD + para SIRT1. ^[42]

Planta PARP1

Las plantas tienen una PARP1 con una similitud sustancial a la PARP1 animal, y se han estudiado las funciones de la poli (ADP-ribosil) ación en las respuestas de las plantas al daño del ADN, la infección y otras tensiones. ^{[43] [44]} Curiosamente, en Arabidopsis thaliana (y presumiblemente otras plantas), PARP2 desempeña funciones más importantes que PARP1 en las respuestas protectoras al daño del ADN y la patogénesis bacteriana. ^[45] La planta PARP2 lleva dominios reguladores y catalíticos de PARP con sólo una similitud intermedia con PARP1, y lleva motivos de unión de ADN de SAP N-terminal en lugar de los motivos de unión de ADN de dedo Zn de proteínas PARP1 de plantas y animales. ^[45]

Interacciones

Se ha demostrado que PARP1 interactúa con:

• APTX ^{[46] [47]}
• MYBL2 ^[48]
• RELA ^[49]
• P53 ^{[46] [50]}
• POLA1 ^[51]
• POLA2 ^[51]
• XRCC1 ^{[46] [52]}
• ZNF423 ^[53]

Ver también

• Teoría del envejecimiento del daño al ADN
• Vida útil máxima
• Olaparib : un inhibidor de PARP
• Clase de inhibidores de PARP de fármacos contra el cáncer en investigación
• Parthanatos
• Polimerasa de poli ADP ribosa
• Senectud

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000143799 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026496 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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