1A5Y , 1AAX , 1BZC , 1BZH , 1BZJ , 1C83 , 1C84 , 1C85 , 1C86 , 1C87 , 1C88 , 1ECV , 1EEN , 1EEO , 1G1F , 1G1G , 1G1H , 1G7F , 1G7G , 1GFY , 1I57 , 1JF7 , 1KAK , 1KAV , 1L8G , 1LQF , 1NL9, 1NNY , 1NO6 , 1NWE , 1NWL , 1NZ7 , 1OEM , 1OEO , 1OES , 1OET , 1OEV , 1ONY , 1ONZ , 1PA1 , 1PH0 , 1PTT , 1PTU , 1PTV , 1PTY , 1PXH , 1PYN , 1Q1M , 1Q6J , 1Q6M , 1Q6N , 1Q6P , 1T6S ,1Q6T , 1QXK , 1SUG , 1T48 , 1T49 , 1T4J , 1WAX , 1XBO , 2AZR , 2B07 , 2B4S , 2BGD , 2BGE , 2CM2 , 2CM3 , 2CM7 , 2CM8 , 2CMA , 2CMB , 2CMC , 2CNE , 2CNF , 2CNG , 2CNH , 2CNI , 2F6F , 2F6T, 2F6V , 2F6W , 2F6Y , 2F6Z , 2F70 , 2F71 , 2FJM , 2FJN , 2H4G , 2H4K , 2HB1 , 2HNP , 2HNQ , 2NT7 , 2NTA , 2QBP , 2QBQ , 2QBR , 2QBS , 2VEU , 2VEV , 2VEW , 2VEX , 2VEY , 2ZMM , 2ZN7 ,3A5J , 3A5K , 3CWE , 3D9C , 3EAX , 3EB1 , 3EU0 , 3I7Z , 3I80 , 3QKP , 3QKQ , 3SME , 3ZMP , 3ZMQ , 3ZV2 , 4BJO , 4I8N , 4QAH , 4QAP , 4QBE , 4QBW , 4Y14 , 4ZRT
El no receptor de tirosina-proteína fosfatasa tipo 1 también conocido como proteína-tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) es una enzima que es el miembro fundador de la familia de proteínas tirosina fosfatasa (PTP). En los seres humanos, está codificado por el gen PTPN1 . [5] PTP1B es un regulador negativo de la vía de señalización de la insulina y se considera un objetivo terapéutico potencial prometedor, en particular para el tratamiento de la diabetes tipo 2 . [6] También se ha implicado en el desarrollo del cáncer de mama y también se ha explorado como un objetivo terapéutico potencial en esa vía. [7] [8] [9]
PTP1B se aisló por primera vez de un extracto de proteína placentaria humana, [10] [11] pero se expresa en muchos tejidos. [12] PTP1B se localiza en la cara citoplásmica del retículo endoplásmico . [13] PTP1B puede desfosforilar los residuos de fosfotirosina del receptor quinasa de insulina activada . [11] [14] [15] En ratones, la ablación genética de PTPN1 da como resultado una mayor sensibilidad a la insulina. [16] [17] Varias otras tirosina quinasas, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico , [18] el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 , [19] receptor del factor estimulador de colonias 1 , [20] c-Src , [21] Janus quinasa 2 , [22] TYK2 , [22] y quinasa de adhesión focal [23] , así como otras proteínas fosforiladas con tirosina, incluida BCAR1 , [24] DOK1 , [25] beta-catenina [26] y cortactin [27] también se han descrito como sustratos de PTP1B.
La primera estructura cristalina del dominio catalítico PTP1B reveló que el sitio catalítico existe dentro de una hendidura profunda de la proteína formada por tres bucles, incluido el bucle WPD con el residuo Asp181, un bucle pTyr con el residuo Tyr46 y un bucle Q con el residuo Gln262 . [28] [29] El bucle pTyr y el residuo Tyr46 se encuentran en la superficie de la proteína y, por lo tanto, ayudan a determinar la profundidad que puede obtener un sustrato dentro de la hendidura. Esto actúa como un medio para impulsar la selectividad, ya que los sustratos que contienen fosforesiduos más pequeños no pueden alcanzar el sitio de actividad catalítica en la base de la hendidura. [28] Tras la unión del sustrato, PTP1B sufre una modificación estructural en la que el bucle WPD se cierra alrededor del sustrato, lo que introduce un apilamiento de pi estabilizador.interacciones entre los anillos aromáticos del residuo de sustrato de fosfotirosina (pTyr) y el residuo de Phe182 en el bucle WPD. [29]
La actividad fosfatasa de PTP1B se produce mediante un mecanismo de dos pasos. [28] La desfosforilación del sustrato pTyr ocurre en el primer paso, mientras que los intermedios enzimáticos se descomponen durante el segundo paso. Durante el primer paso, hay un ataque nucleófilo en el fosfocentro por el residuo Cys215 reducido, seguido de la protonación posterior por Asp181 para producir la tirosina fenol neutra . La enzima activa se regenera después de hidrolizar el intermedio tiofosfato, lo que se ve facilitado por las interacciones de enlace de hidrógeno de Gln262 y Asp181 que ayudan a posicionarse en la molécula de agua en el sitio deseado de ataque nucleófilo.