Proteínas de unión a penicilina

Representación de cinta de la estructura atómica de la proteína de unión a penicilina 3 de Pseudomonas aeruginosa (PDB 3OC2) , ^[1] imagen creada con PyMol .

Proteína de unión a penicilina, transpeptidasa
Identificadores
Símbolo	PCN-bd_Tpept
Pfam	PF00905
InterPro	IPR001460
Superfamilia OPM	195
Proteína OPM	5hlb
Membranome	541
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Proteína de unión a penicilina, dominio de dimerización
Identificadores
Símbolo	PBP_dimer
Pfam	PF03717
InterPro	IPR005311
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura PDB AP : 1k25 AP : 1mwr AP : 1mws AP : 1mwt AP : 1mwu AP : 1pmd AP : 1pyy AP : 1qme AP : 1qmf AP : 1rp5

Las PBP normalmente catalizan la reticulación de la pared celular bacteriana, pero pueden ser inhibidas permanentemente por penicilina y otros antibióticos β-lactámicos. (NAM = ácido N-acetilmurámico; NAG = N-acetilglucosamina) ^[2]

Las proteínas de unión a penicilina ( PBP ) son un grupo de proteínas que se caracterizan por su afinidad y unión a penicilina . Son un componente normal de muchas bacterias ; el nombre simplemente refleja la forma en que se descubrió la proteína. Todos los antibióticos β-lactámicos (excepto la tabtoxinina-β-lactámica , que inhibe la glutamina sintetasa ) se unen a las PBP, que son esenciales para la síntesis de la pared celular bacteriana . Las PBP son miembros de un subgrupo de enzimas llamadas transpeptidasas . Específicamente, las PBP son DD-transpeptidasas .

Diversidad

Hay una gran cantidad de PBP, generalmente varias en cada organismo, y se encuentran tanto como proteínas unidas a la membrana como citoplasmáticas. Por ejemplo, Spratt (1977) informa que se detectan de forma rutinaria seis PBP diferentes en todas las cepas de E. coli cuyo peso molecular oscila entre 40.000 y 91.000. ^[3] Las diferentes PBP ocurren en diferentes cantidades por célula y tienen afinidades variadas por la penicilina. Los PBP se clasifican generalmente en categorías de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW). ^[4] Las proteínas que han evolucionado a partir de PBP se encuentran en muchos organismos superiores e incluyen la proteína LACTB de mamíferos . ^[5]

Función

Las PBP están todas involucradas en las etapas finales de la síntesis de peptidoglicano , que es el componente principal de las paredes celulares bacterianas. La síntesis de la pared celular bacteriana es esencial para el crecimiento, la división celular (por lo tanto, la reproducción) y el mantenimiento de la estructura celular en las bacterias. ^[2] La inhibición de las PBP conduce a defectos en la estructura de la pared celular e irregularidades en la forma celular, por ejemplo , filamentación , formas pseudomulticelulares, lesiones que conducen a la formación de esferoplasto y, finalmente, muerte y lisis celular . ^[6]

Se ha demostrado que las PBP catalizan una serie de reacciones involucradas en el proceso de síntesis de peptidoglicano reticulado a partir de intermedios lipídicos y median la eliminación de D - alanina del precursor de peptidoglicano. Se ha demostrado que las enzimas purificadas catalizan las siguientes reacciones: D- alanina carboxipeptidasa, peptidoglicano transpeptidasa y peptidoglicano endopeptidasa. En todas las bacterias que se han estudiado, se ha demostrado que las enzimas catalizan más de una de las reacciones anteriores. ^[3] La enzima tiene un dominio N-terminal de transglicosilasa insensible a la penicilina (involucrado en la formación de hebras de glucano lineales) y un C-terminal de transpeptidasa sensible a penicilina.dominio (implicado en la reticulación de las subunidades de péptidos) y la serina en el sitio activo se conserva en todos los miembros de la familia PBP. ^[4]

Algunas PBP de bajo peso molecular se asocian con el citoesqueleto de MreB y siguen su rotación alrededor de la célula, insertando petipdoglycan de manera orientada durante el crecimiento celular. ^[7] En contraste, las PBP de alto peso molecular son independientes de MreB y mantienen la integridad de la pared celular al detectar y reparar defectos en el peptidoglicano. ^[8]

Antibióticos

Las PBP se unen a los antibióticos β-lactámicos porque tienen una estructura química similar a las piezas modulares que forman el peptidoglicano. ^[9] Cuando se unen a la penicilina, el enlace amida β-lactámico se rompe para formar un enlace covalente con el residuo de serina catalítica en el sitio activo de las PBP. Esta es una reacción irreversible e inactiva la enzima.

Se han realizado muchas investigaciones sobre las PBP debido a su papel en los antibióticos y la resistencia. La síntesis de la pared celular bacteriana y el papel de las PBP en su síntesis es un objetivo muy bueno para los fármacos de toxicidad selectiva porque las vías metabólicas y las enzimas son exclusivas de las bacterias. ^[10]La resistencia a los antibióticos se ha producido a través de la sobreproducción de PBP y la formación de PBP que tienen baja afinidad por las penicilinas (entre otros mecanismos como la producción de lactamasa). Estos experimentos cambian la estructura de PBP al agregar diferentes aminoácidos a la proteína, lo que permite un nuevo descubrimiento de cómo interactúa el fármaco con la proteína. La investigación sobre las PBP ha llevado al descubrimiento de nuevos β-lactámicos semisintéticos, en los que la alteración de las cadenas laterales de la molécula de penicilina original ha aumentado la afinidad de las PBP por la penicilina y, por lo tanto, ha aumentado la eficacia en bacterias con resistencia en desarrollo.

La presencia de la proteína de unión a penicilina 2A (PBP2A) es responsable de la resistencia a los antibióticos observada en Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). ^[11]

El anillo β-lactámico es una estructura común a todos los antibióticos β-lactámicos. ^[12]

Otras imágenes

• Núcleo de penicilina. ^[13]

• La filamentación (arriba a la derecha de la micrografía electrónica) ocurre en algunas bacterias cuando se inhibe la PBP3. ^[6]

Ver también

Dominio PASTA

Referencias

1. Sainsbury S, Bird L, Rao V, Shepherd SM, Stuart DI, Hunter WN, Owens RJ, Ren J (enero de 2011). "Estructuras cristalinas de la proteína de unión a penicilina 3 de Pseudomonas aeruginosa : comparación de formas nativas y unidas a antibióticos" . Revista de Biología Molecular . 405 (1): 173–84. doi : 10.1016 / j.jmb.2010.10.024 . PMC  3025346 . PMID  20974151 .
2. Miyachiro MM, Contreras-Martel C, Dessen A (enero de 2020). "Proteínas de unión a penicilina (PBP) y complejos de elongación de la pared celular bacteriana". Bioquímica subcelular . 93 : 273-289. doi : 10.1007 / 978-3-030-28151-9_8 . ISBN 978-3-030-28150-2. PMID  31939154 .
3. Spratt BG (enero de 1977). "Propiedades de las proteínas de unión a penicilina de Escherichia coli K12" . Revista europea de bioquímica . 72 (2): 341–52. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1977.tb11258.x . PMID 319999 . 
4. Basu J, Chattopadhyay R, Kundu M, Chakrabarti P (julio de 1992). "Purificación y caracterización parcial de una proteína de unión a penicilina de Mycobacterium smegmatis " . Revista de bacteriología . 174 (14): 4829–32. doi : 10.1128 / jb.174.14.4829-4832.1992 . PMC 206282 . PMID 1624470 .  
5. Peitsaro N, Polianskyte Z, Tuimala J, Pörn-Ares I, Liobikas J, Speer O, Lindholm D, Thompson J, Eriksson O (enero de 2008). "Evolución de una familia de enzimas de serina de sitio activo de metazoos de proteínas de unión a penicilina: una nueva faceta del legado bacteriano" . Biología Evolutiva BMC . 8 : 16. doi : 10.1186 / 1471-2148-8-26 . PMC 2266909 . PMID 18226203 .  
6. Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (diciembre de 2016). "Cambios morfológicos y ultraestructurales en células bacterianas como indicador del mecanismo de acción antibacteriano" . Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (23): 4471–4492. doi : 10.1007 / s00018-016-2302-2 . hdl : 10059/2129 . PMID 27392605 . S2CID 2065821 .  
7. Dion, Michael F .; Kapoor, Mrinal; Sun, Yingjie; Wilson, Sean; Ryan, Joel; Vigouroux, Antoine; Teeffelen, Sven van; Oldenbourg, Rudolf; Garner, Ethan C. (13 de mayo de 2019). "El diámetro de la célula de Bacillus subtilis está determinado por las acciones opuestas de dos sistemas sintéticos de pared celular distintos" . Microbiología de la naturaleza . 4 (8): 1294-1305. doi : 10.1038 / s41564-019-0439-0 . ISSN 2058-5276 . PMC 6656618 . PMID 31086310 .   
8. Vigouroux, Antoine; Cordier, Baptiste; Aristov, Andrey; Álvarez, Laura; Özbaykal, Gizem; Chaze, Thibault; Oldewurtel, Enno Rainer; Matondo, Mariette; Cava, Felipe; Bikard, David; van Teeffelen, Sven (6 de enero de 2020). Jie Xiao (ed.). "Las proteínas de unión a penicilina de clase A no contribuyen a la forma celular, pero reparan los defectos de la pared celular" . eLife . 9 : –51998. doi : 10.7554 / eLife.51998 . ISSN 2050-084X . PMC 7002073 . PMID 31904338 .   
9. Nguyen-Distèche M, Leyh-Bouille M, Ghuysen JM (octubre de 1982). "Aislamiento de la proteína de unión a penicilina 26 000-Mr unida a la membrana de la cepa K15 de Streptomyces en forma de transpeptidasa de escisión de D-alanil-D-alanina sensible a penicilina" . Revista bioquímica . 207 (1): 109-15. doi : 10.1042 / bj2070109 . PMC 1153830 . PMID 7181854 .  
10. Chambers HF (marzo de 1999). "Resistencia mediada por proteínas de unión a penicilina en neumococos y estafilococos" . Revista de Enfermedades Infecciosas . 179 Supl. 2: S353-9. doi : 10.1086 / 513854 . PMID 10081507 . 
11. Ubukata K, Nonoguchi R, Matsuhashi M, Konno M (mayo de 1989). "Expresión e inducibilidad en Staphylococcus aureus del gen mecA , que codifica una proteína de unión a penicilina específica de S. aureus resistente a meticilina " . Revista de bacteriología . 171 (5): 2882–5. doi : 10.1128 / jb.171.5.2882-2885.1989 . PMC 209980 . PMID 2708325 .  
12. Pandey N, Cascella M (marzo de 2020). "Antibióticos betalactámicos" . StatPearls . PMID 31424895 . 
13. Bardal SK, Waechter JE, Martin DS (enero de 2011). "Capítulo 18 - Enfermedades infecciosas" . Farmacología aplicada : 233–291. ISBN 9781437703108.