• actividad de transferasa • unión de nucleótidos • unión a los microtúbulos • actividad quinasa • GO: proteína 0001948 unión • anafase de la promoción complejo de unión • proteína quinasa de unión • serina / treonina proteína quinasa actividad • magnesio ion de unión • actividad de proteína quinasa • de unión de ATP • proteína de unión idénticos
Componente celular
• citosol • centrosoma • polo del huso • microtúbulos del citoesqueleto • husillo • nucleoplasma • cromosoma • centro organizador de microtúbulos • la mitad del cuerpo • husillo microtúbulos • husillo zona media • cromatina • sinaptonémico compleja • cromosoma, región centromérica • citoesqueleto • núcleo • cinetocoro • citoplasma • centríolo • centriolar satélite
Proceso biológico
• fosforilación • regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • establecimiento de localización de proteínas • desmontaje del complejo sinaptonémico • citocinesis mitótica • regulación negativa del proceso apoptótico • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • segregación de cromosomas homólogos • regulación de mitótica husillo de montaje • mitótico husillo de montaje puesto de control de señalización • regulación del ciclo celular • división celular • mitótico membrana nuclear desmontaje • Transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la peptidil-treonina fosforilación • peptidil-serina fosforilación • microtúbulos haz de formación • ubiquitinación de proteínas • proteína desestabilización • regulación del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la actividad de transferasa de ubiquitina-proteína • regulación positiva de proteólisis • segregación mitótica de las cromátidas hermanas • regulación de la transición mitótica metafase / anafase • ciclo celular • proceso catabólico dependiente del complejo que promueve la anafase • proliferación población de células • regulación de la proteína de unión • proteína de localización a la cromatina • regulación positiva de proteasomal dependiente de ubiquitina proceso catabólico proteína • hembra segregación cromosómica meiosis • regulación positiva de la localización de la proteína de núcleo • Establecimiento de cromátida hermana cohesión • regulación de G2 del ciclo celular / Transición de fase M • GO: 0007067 ciclo celular mitótico • fosforilación de proteínas • ciclo del centrosoma • desmontaje de la membrana nuclear • localización de proteínas en la envoltura nuclear • acoplamiento entre el cuerpo basal ciliar y la membrana plasmática • GO: 0090623, GO: 1903835, GO: 0007092, GO: 0051488 regulación positiva de la actividad de ubiquitina proteína ligasa • regulación de la transición G2 / M del ciclo celular mitótico • regulación de la citocinesis • daño mitótico del ADN G2 la señalización de puesto de control • la localización de proteínas a orgánulos • regulación de la transición de fase del ciclo celular mitótico • dependiente de ubiquitina proceso catabólico proteína • establecimiento de orientación huso mitótico • regulación de la localización de la proteína a la corteza celular
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
5347
18817
Ensembl
ENSG00000166851
ENSMUSG00000030867
UniProt
P53350
Q07832
RefSeq (ARNm)
NM_005030
NM_011121
RefSeq (proteína)
NP_005021
NP_035251
Ubicación (UCSC)
Crónicas 16: 23,68 - 23,69 Mb
Crónicas 7: 122,16 - 122,17 Mb
Búsqueda en PubMed
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Wikidata
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La serina / treonina-proteína quinasa PLK1 , también conocida como quinasa tipo polo 1 (PLK-1) o serina / treonina-proteína quinasa 13 (STPK13), es una enzima que en humanos está codificada por PLK1 ( quinasa tipo polo 1 ) gen . [5]
Contenido
1 Estructura
2 Localización
3 Regulación del ciclo celular
4 Papel en la tumorigénesis
5 Importancia clínica
6 Interacciones
7 Véase también
8 referencias
Estructura
PLK1 consta de 603 aminoácidos y tiene 66 kDa. Además del dominio quinasa N-terminal , hay dos regiones de caja polo conservadas de 30 aminoácidos en el extremo C-terminal . La actividad quinasa se regula al menos en parte, por los Polos cajas que son funcionalmente importante tanto para la auto-inhibición y localización subcelular . [6]
Localización
Durante la interfase, PLK1 se localiza en centrosomas . En la mitosis temprana , se asocia con los polos del huso mitótico . Una proteína GFP-PLK1 recombinante se localiza en la región centrómero / cinetocoro , lo que sugiere un posible papel para la separación cromosómica. [7]
Regulación del ciclo celular
Plk1 es un desencadenante temprano para la transición G2 / M. Plk1 apoya la maduración funcional del centrosoma en G2 tardío / profase temprana y el establecimiento del huso bipolar. Plk1 fosforila y activa cdc25C, una fosfatasa que desfosforila y activa el complejo ciclinaB / cdc2 . Plk fosforila y activa componentes del complejo promotor de anafase (APC). La APC, que es activada por las proteínas de la familia Fizzy-Cdc20, es una ubiquitina-proteína ligasa (E3) del ciclo celular que degrada las ciclinas mitóticas , proteínas cromosómicas que mantienen la cohesión de las cromátidas hermanas y la anafase.inhibidores. El huso anormal (Asp), un sustrato de la quinasa Polo, es una proteína asociada a los microtúbulos esencial para el comportamiento correcto de los polos del huso y los microtúbulos de la fase M. Plk1 se localiza en la región central del husillo a finales de la mitosis y se asocia con la quinesina -como proteína CHO1 / MKLP1. La proteína motora homóloga en Drosophila es el producto del gen pavarotti (PAR). [8]
Los estudios han demostrado que la pérdida de expresión de PLK1 puede inducir vías proapoptóticas e inhibir el crecimiento. Basado en estudios de meiosis en levaduras y murinos , la PLK1 humana también puede tener una función reguladora en la meiosis. Se requiere S. cerevisiae polo quinasa CDC5 para fosforilar y eliminar la cohesión meiótica durante la primera división celular. En las células con depleción de CDC5, los cinetocoros se biorientan durante la meiosis I, y Mam1, una proteína esencial para la coorientación, no se asocia con los cinetocoros. Se cree que CDC5 tiene funciones en la coorientación hermana-cinetocoro y la segregación cromosómica durante la meiosis I. [9]
Papel en la tumorigénesis
Plk1 se considera un protooncogén , cuya sobreexpresión se observa a menudo en las células tumorales . La aneuploidía y la tumorigénesis también pueden resultar de anomalías del centrosoma , en particular defectos de amplificación del centrosoma. La duplicación y maduración del centrosoma regulada por Plk1 ocurre desde la fase S tardía hasta la profase. La amplificación anormal del centrosoma puede conducir a husos multipolares y da como resultado una segregación desigual de los cromosomas. La sobreexpresión de Plk1 también aumenta el tamaño del centrosoma y / o el número de centrosoma, lo que también conducirá a una segregación inadecuada de cromosomas, aneuploidía y tumorigénesis.
Se cree que las propiedades oncogénicas de PLK1 se deben a su papel en la conducción de la progresión del ciclo celular . La evidencia de apoyo proviene de los estudios de sobreexpresión de PLK1 en la línea celular NIH3T3. Estas células se vuelven capaces de formar focos y crecer en agar blando y, lo que es más importante, estas células pueden formar tumores en ratones desnudos debido a la sobreexpresión de PLK1. [10]
PLK1 también se ha relacionado con vías conocidas que se alteran durante la transformación neoplásica . La activación de la vía del supresor de tumores (RB) del retinoblastoma da como resultado la represión del promotor PLK1 de una manera dependiente del complejo de remodelación de cromatina SWI / SNF . En caso de inactivación de RB, la expresión de PLK1 parece estar desregulada. Este nuevo hallazgo sugiere que PLK1 puede ser un objetivo de la vía supresora de tumores (RB) del retinoblastoma.
Además, PLK1 parece estar implicado en las vías relacionadas con p53 supresor de tumores . La evidencia sugiere que PLK1 puede inhibir la transactivación y las funciones proapoptóticas de la función de p53 mediante interacción física y fosforilación . [11]
Significación clínica
PLK1 se está estudiando como diana para medicamentos contra el cáncer . Muchos cánceres de colon y pulmón son causados por mutaciones de K-RAS. Estos cánceres dependen de PLK1.
Cuando se silenció la expresión de PLK1 con interferencia de ARN en cultivo celular , las células K-RAS se destruyeron selectivamente, sin dañar las células normales. [12] [13]
El inhibidor de PLK1 volasertib se está evaluando en ensayos clínicos para su uso en la leucemia mieloide aguda (AML). [14] Una combinación de inhibición de PLK1 y EGFR supera la resistencia a fármacos mediada por T790M in vitro e in vivo en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). [15] En HNSCC, las mutaciones de AJUBA median la sensibilidad al tratamiento con inhibidores del ciclo celular, incluido el inhibidor de Plk1, volasertib. [dieciséis]En las células mesenquimatosas de CPCNP, la fosforilación de cMet está regulada por la fosforilación de vimentina mediada por Plk1 a través de la integrina β1. La combinación de inhibición de cMet y Plk1 condujo a una regresión tumoral significativa en modelos de NSCLC in vivo tratados con fármacos clínicamente relevantes. [17]
Rigosertib es un inhibidor experimental de RAS / PI3K / PLK1. [18]
Interacciones
Se ha demostrado que PLK1 interactúa con:
CHEK2 , [19]
NUDC , [20]
PIN1 , [21] [22]
PSMA3 , [23] [24]
PSMA5 , [25]
PSMA6 , [25]
PSMA7 , [25]
PSMB3 , [25] y
TSC1 . [26]
Vimentin [17] [27]
Se ha utilizado el análisis estructural para explicar la amplia especificidad de PLK1. [28]
Ver también
Quinasas tipo polo , la familia de genes a la que pertenece PLK1
Referencias
^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000166851 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030867 - Ensembl , mayo de 2017
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