Serpin

1by7 A: 1-415 1ova A: 1-385 1uhg A: 1-385 1jti B: 1-385 1att B: 77-433 1nq9 L: 76-461 1oyh I: 76-461 1e03 L: 76-461 1e05 I : 76-461 1br8 L: 76-461 1r1l L: 76-461 1lk6 L: 76-461 1ant L: 76-461 2beh L: 76-461 1dzh L: 76-461 1ath A: 78-461 1tb6 I: 76 -461 2ant I: 76-461p 1dzg I: 76-461 1azx L: 76-461 1jvqI: 76-461 1sr5 A: 76-461 1e04 I: 76-461 1xqg A: 1-375 1xu8 B: 1-375 1wz9 B: 1-375 1xqj A: 1-375 1c8o A: 1-300 1m93 A: 1-55 1f0c A: 1-305 1k9o I: 18-392 1sek : 18-369 1atu : 45-415 1ezx B: 383-415 8api A: 43-382 1qmb A: 49-376 1iz2 A: 43-415 1oo8 A: 43-415 1d5s B: 378-415 7api A: 44-382 1qlp A: 43-415 1ophA: 43-415 1kct : 44-415 2d26 A: 43-382 9api B: 383-415 1psi : 47-415 1hp7 A: 43-415 3caa A: 50-383 1qmn A: 43-420 4caa B: 390- 420 2ach A: 47-383 1as4 A: 48-383 1yxa B: 42-417 1lq8 F: 376-406 2pai B: 374-406 1pai B: 374-406 1jmo A: 119-496 1jmj A: 119-496 1oc0 A: 25-402 1dvn A: 25-402 1b3k D: 25-402 1dvm D: 25-402 1a7c A: 25-402 1c5g A: 25-402 1db2 B: 26-402 9pai A: 25-402 1lj5 A: 25-402 1m6q A: 138-498 1jjo D: 101-361

Las serpinas son una superfamilia de proteínas con estructuras similares que se identificaron por primera vez por su actividad inhibidora de proteasas y se encuentran en todos los reinos de la vida . [1] El serpina acrónimo fue acuñado originalmente porque los primeros serpinas a ser identificados actuar sobre tipo quimotripsina proteasas de serina ( Ser ine p rotease en hibitors). [2] [3] Son notables por su mecanismo de acción inusual, en el que inhiben irreversiblemente su proteasa objetivo al sufrir un gran cambio conformacional.interrumpir su sitio activo . [4] [5] Esto contrasta con el mecanismo competitivo más común para los inhibidores de proteasa que se unen y bloquean el acceso al sitio activo de la proteasa. [5] [6]

La inhibición de proteasas por serpinas controla una serie de procesos biológicos, incluida la coagulación y la inflamación , y en consecuencia estas proteínas son el objetivo de la investigación médica . [7] Su cambio conformacional único también los hace de interés para las comunidades de investigación de biología estructural y plegamiento de proteínas . [4] [5] El mecanismo de cambio conformacional confiere ciertas ventajas, pero también tiene inconvenientes: las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el plegamiento incorrecto de proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadena larga .[8] [9] La polimerización de serpinasno solo reduce la cantidad de inhibidor activo, sino que también conduce a la acumulación de polímeros, lo que causa muerte celular y falla orgánica . [7]

Aunque la mayoría de las serpinas controlan proteolíticas cascadas, algunas proteínas con una estructura de serpina no son inhibidores de la enzima , pero en lugar realizan diversas funciones tales como el almacenamiento (como en la clara de huevo - ovoalbúmina ), el transporte como en la hormona de las proteínas de transporte ( globulina fijadora de tiroxina , cortisol vinculante globulina ) y acompañante molecular ( HSP47 ). [6] El término serpina también se usa para describir a estos miembros, a pesar de su función no inhibidora, ya que están relacionados evolutivamente. [1]

La actividad inhibidora de la proteasa en el plasma sanguíneo se informó por primera vez a finales de 1800, [10] pero no fue hasta la década de 1950 que se aislaron las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina . [11] La investigación inicial se centró en su papel en la enfermedad humana: la deficiencia de alfa 1-antitripsina es uno de los trastornos genéticos más comunes , que causa enfisema , [8] [12] [13] y la deficiencia de antitrombina produce trombosis . [14] [15]

En la década de 1980, quedó claro que estos inhibidores eran parte de una superfamilia de proteínas relacionadas que incluían tanto inhibidores de proteasa (por ejemplo, alfa 1-antitripsina ) como miembros no inhibidores (por ejemplo, ovoalbúmina ). [16] El nombre "serpina" fue acuñado sobre la base de la actividad más común de la superfamilia ( Ser ine p rotease en hibitors). [16] Casi al mismo tiempo, las primeras estructuras se resolvieron para las proteínas serpina (primero en la conformación relajada y luego en la conformación estresada). [17] [18]Las estructuras indicaron que el mecanismo inhibidor implicaba un cambio conformacional inusual y provocó el enfoque estructural posterior de los estudios de serpinas. [5] [18]

Una proteasa (gris) unida a un bucle central reactivo de serpina (RCL, azul). Cuando la tríada catalítica de la proteasa (rojo) escinde el LCR, queda atrapado en una conformación inactiva . ( PDB : 1K9O )
El estado nativo de las serpinas es un equilibrio entre un estado completamente estresado (izquierda) y un estado parcialmente relajado (derecha). La hoja A de cinco hilos (azul claro) contiene dos regiones funcionalmente importantes para el mecanismo de la serpiente, la brecha y el obturador. El bucle del centro reactivo (RCL, azul) existe en un equilibrio dinámico entre la conformación completamente expuesta (izquierda) y una conformación donde se inserta parcialmente en la brecha de la hoja A (derecha) ( PDB : 1QLP , 1YXA ). [42] [43]
Las proteasas de serina y cisteína funcionan mediante un mecanismo catalítico de dos pasos. Primero, el sustrato (azul) es atacado por la cisteína o serina de la tríada catalítica (rojo) para formar un intermedio de acil-enzima . Para sustratos típicos, el intermedio se resuelve mediante hidrólisis con agua. Sin embargo, cuando se ataca el bucle del centro reactivo (RCL) de una serpina, el cambio conformacional (flecha azul) saca la tríada catalítica de su posición, evitando que complete la catálisis. (Basado en PDB : 1K9O , 1EZX )
Algunas serpinas son activadas por cofactores. La antitrombina serpina tiene un RCL (azul) donde la arginina P1 (barras azules) apunta hacia adentro, evitando la unión de la proteasa. La unión de la heparina (barras verdes) hace que el residuo de arginina P1 se mueva a una posición expuesta. La proteasa diana (gris) se une tanto a la arginina P1 expuesta como a la heparina. Luego, la serpina se activa y se libera heparina. ( PDB : 2ANT , 1TB6 , 1EZX )
Algunas serpinas pueden convertirse espontáneamente a un estado latente inactivo. La serpina PAI-1 permanece en la conformación activa cuando se une a la vitronectina (verde). Sin embargo, en ausencia de vitronectina, PAI-1 puede cambiar al estado latente inactivo. El RCL no dividido (azul; regiones desordenadas como líneas discontinuas) se inserta en la hoja A, tirando de una hebra β de la hoja C (amarilla). ( PDB : 1OC0 , 1DVM , 1LJ5 )
La conformación δ inactiva del mutante anticimotripsina ligado a enfermedad (L55P). Se insertan cuatro residuos de la LCR (azul; región desordenada como línea discontinua) en la parte superior de la hoja A. Parte de la hélice F α (amarilla) se ha desenrollado y llena la mitad inferior de la hoja A. ( PDB : 1QMN )
Polimerización de Serpin mediante intercambio de dominio
Un dímero de serpina con intercambio de dominio. ( PDB : 2ZNH )
Un trímero de serpinas de dominio intercambiado. El RCL de cada monómero se inserta en su propia estructura (que se muestra en rojo del monómero verde). ( PDB : 3T1P )