1yPV , 1JU6 , 2RDA , 3EF9 , 3ED7 , 1HW3 , 3EHI , 3GH0 , 4JEF , 4O1X , 1HZW , 3EAW , 3OB7 , 3EBU , 4KPW , 3EGHA , 3EJL , 3N5G , 3N5E , 1HVY , 4GD7 , 4G2O , 4H1I , 2onb , 3h9k , 4GYH , 3HB81I00 3GG5 4FGT 2RD8 3EDW 4G6W 1HW4 3GH2 4E28 1JUJ 4O1U 4UP1 5HS3 %% s 1HW3 1YPV 4GD7 2ONB _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
La timidilato sintasa (TS) ( EC 2.1.1.45 ) [5] es una enzima que cataliza la conversión de monofosfato de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina (dTMP). La timidina es uno de los nucleótidos del ADN. Con la inhibición de TS, surge un desequilibrio de desoxinucleótidos y niveles elevados de dUMP . Ambos causan daño en el ADN. [6] [7]
Por medio de la metilación reductora , el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) y el tetrahidrofolato de N5,N10-metileno se usan juntos para formar dTMP, lo que produce dihidrofolato como producto secundario.
Esto proporciona la única vía de novo para la producción de dTMP y es la única enzima en el metabolismo del folato en la que el 5,10-metilentetrahidrofolato se oxida durante la transferencia de un carbono. [8] La enzima es esencial para regular el suministro equilibrado de los 4 precursores de ADN en la replicación normal del ADN: los defectos en la actividad de la enzima que afectan el proceso de regulación provocan diversas anomalías biológicas y genéticas, como la muerte sin timina. [9] La enzima es un objetivo importante para ciertos fármacos quimioterapéuticos. La timidilato sintasa es una enzima de alrededor de 30 a 35 kDa en la mayoría de las especies excepto en protozoos y plantas donde existe como una enzima bifuncional que incluye un dominio dihidrofolato reductasa. [8]Un residuo de cisteína está involucrado en el mecanismo catalítico (se une covalentemente al intermedio 5,6-dihidro-dUMP). La secuencia alrededor del sitio activo de esta enzima se conserva desde los fagos hasta los vertebrados.
La timidilato sintasa es inducida por un factor de transcripción LSF/ TFCP2 y LSF es un oncogén en el carcinoma hepatocelular . La LSF y la timidilato sintasa desempeñan un papel importante en la proliferación y progresión del cáncer de hígado y en la resistencia a los fármacos. [10]
La timidilato sintasa (TS) juega un papel crucial en las primeras etapas de la biosíntesis de ADN . [11] El daño o la eliminación del ADN ocurren a diario como resultado de factores endógenos y ambientales. Dichos factores ambientales incluyen el daño ultravioleta y el humo del cigarrillo que contiene una variedad de carcinógenos. [12] Por lo tanto, la síntesis e inserción de ADN saludable es vital para las funciones corporales normales y para evitar la actividad cancerosa. Además, es importante la inhibición de la síntesis de importantes nucleótidos necesarios para el crecimiento celular. Por este motivo, el ST se ha convertido en una diana importante para el tratamiento del cáncer mediante quimioterapia. La sensibilidad de TS para sucumbir a los inhibidores de TS es una parte clave de su éxito como tratamiento para el cáncer colorrectal, pancreático, de ovario, gástrico y de mama. [11]