Tras la disolución del Imperio Austro-Húngaro en 1918 al final de la Primera Guerra Mundial , los checos y eslovacos se unieron para formar la nueva nación de Checoslovaquia . Estados Unidos reconoció a Checoslovaquia y encargó a su primer embajador el 23 de abril de 1919.
La Alemania nazi invadió Checoslovaquia en marzo de 1939, estableciendo un " protectorado " alemán , el Protectorado de Bohemia y Moravia . En ese momento, Eslovaquia ya había declarado su independencia y se había convertido en un estado títere de Alemania, la República Eslovaca . Las fuerzas alemanas ocuparon Praga el 15 de marzo de 1939. La embajada de Estados Unidos fue cerrada el 21 de marzo de 1939 y el embajador dejó su cargo el 6 de abril de 1939.
Durante la Segunda Guerra Mundial, Estados Unidos mantuvo relaciones diplomáticas con el gobierno checoslovaco en el exilio en Londres . El embajador Anthony J. Biddle, Jr. estableció una embajada en Londres el 17 de septiembre de 1941 y la embajada se mantuvo hasta el final de la Segunda Guerra Mundial en Europa . Después de la guerra, la embajada en Praga se reabrió el 29 de mayo de 1945.
En junio de 1992, el parlamento eslovaco votó a favor de declarar la soberanía y la federación checo-eslovaca se disolvió pacíficamente el 1 de enero de 1993. Estados Unidos reconoció a la República Checa y Eslovaquia como naciones independientes y se movió para establecer relaciones diplomáticas. El anterior embajador en Checoslovaquia, Adrian A. Basora , continuó como embajador en la República Checa. Paul Hacker , el actual cónsul general de Estados Unidos, fue el primer encargado de negocios de la Embajada de Estados Unidos en Eslovaquia (del 1 de enero al 7 de julio de 1993), seguido por Eleanor Sutter. En noviembre de 1993, Theodore E. Russell , ex subjefe de misión en Praga, se convirtió en el primer embajador de Estados Unidos en Eslovaquia .