Hasta 1953, Camboya había sido protectorado francés como parte de la Indochina francesa , pero se independizó el 9 de noviembre de 1953. Estados Unidos había designado a su primer enviado a Camboya, Donald R. Heath , en 1950. Heath era un ministro no residente que fue comisionado a Camboya, Laos y Vietnam, mientras residía en Saigón.
Las relaciones diplomáticas entre Camboya y Estados Unidos se rompieron dos veces: la primera entre 1965 y 1969, y la segunda en 1975, justo antes de que el régimen de Pol Pot tomara el control del país. Las relaciones finalmente se restablecieron en 1991.