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La 5-HT 3 receptor pertenece a la Cys-loop superfamilia de canales iónicos activados por ligando (LGICs) y por lo tanto difiere estructuralmente y funcionalmente de todos los otros receptores de 5-HT (5-hidroxitriptamina o serotonina ), los receptores que son acoplados a la proteína G receptores . [1] [2] [3] Este canal iónico es catiónico selectivo y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico . [1]

Como ocurre con otros canales iónicos activados por ligandos, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central conductor de iones, que es permeable a los iones sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) al receptor 5-HT 3 abre el canal que, a su vez, conduce a una respuesta excitadora en las neuronas. La corriente que entra rápidamente, que se activa y desensibiliza, es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio . [2] Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad insignificante a los aniones.. [1] Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina .

Estructura [ editar ]

Los 5-HT 3 difiere del receptor notablemente en la estructura y mecanismo de los otros receptores de 5-HT subtipos, que son todos G-acoplado a proteína . Un canal funcional puede estar compuesto por cinco subunidades idénticas de 5-HT 3A (homopentamérica) o una mezcla de 5-HT 3A y una de las otras cuatro 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5- Subunidades HT 3C , 5-HT 3D o 5-HT 3E (heteropentamérica). [8] Parece que solo el 5-HT 3Alas subunidades forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizar con las subunidades 5-HT 3A para formar canales funcionales. Además, no ha sido actualmente ninguna diferencia farmacológica encontrado entre el heteromérica 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE , y la homomeric 5-HT 3A receptor. [9] La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de subunidades y el tráfico de la membrana plasmática. [10]

Figura 2. Las subunidades se ensamblan como un pentámero (derecha) y cada subunidad tiene cuatro dominios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal iónico central de manera pseudo-simétrica (Figura 1). Cada subunidad comprende un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión al ligando ortostérico; un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación; un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 implicado en el tráfico y la regulación de receptores; y un extremo C-terminal extracelular corto (Figura 1). [1] Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de agonistas y antagonistas competitivos , la transmembranaEl dominio contiene el poro de iones central, la puerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular . [2]

Genes humanos y de ratón [ editar ]

Los genes que codifican humano 5-HT 3 receptores están localizados en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que han surgido a partir de la duplicación de genes . Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT 3A y 5-HT 3B y HTR3C , HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E . HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se coexpresan con HTR3A forman un complejo heteromérico con disminución o aumentoEficacias de 5-HT . El papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales aún no se ha identificado. [11]

El gen del receptor 5-HT 3A humano es similar en estructura al gen del ratón que tiene 9 exones y se extiende sobre ~ 13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor α7-acetilcolina , lo que muestra claramente su relación evolutiva. [12] [13]

Figura 3. Estructura del gen del receptor 5HT3 de ratón , que muestra sus 9 exones (E1-E9), correspondientes a los exones que se muestran en el cDNA a continuación. Los extremos 5 'de los exones 2, 6 y 9 tienen sitios de empalme alternativos. Figura dibujada a escala. Modificado según Uetz et al. 1994. [12]

Expresión . Los genes 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E tienden a mostrar un patrón de expresión restringido periféricamente, con niveles elevados en el intestino . En el duodeno y el estómago humanos , por ejemplo, el ARNm de 5-HT 3C y 5-HT 3E podría ser mayor que para 5-HT 3A y 5-HT 3B .

Polimorfismo . En pacientes tratados con fármacos quimioterapéuticos , cierto polimorfismo del gen HTR3B podría predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia del fármaco antiemético.

Figura 4. La secuencia de ADNc del receptor 5HT3 de ratón . El ADNc codifica una UTR 5 'de 122 nucleótidos y una UTR 3' de ~ 510 nucleótidos. Los recuadros indican exones y los números debajo de los exones indican su longitud. Por ejemplo, el primer exón codifica 22 aminoácidos más un nucleótido que pertenece a un codón dividido con otros 2 nucleótidos codificados por el siguiente exón. M1-4 indican las hélices transmembrana y CC indica el bucle de cisteína. Modificado según Uetz et al. 1994 [12]

Distribución de tejidos [ editar ]

El receptor 5-HT 3 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico y media una variedad de funciones fisiológicas. [14] A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT 3 median la transmisión sináptica excitadora rápida en las interneuronas neocorticales de rata, la amígdala y el hipocampo, y en la corteza visual de los hurones . [15] [16] [17] [18] Los receptores 5-HT 3 también están presentes en las terminales nerviosas presinápticas. Existe alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores, [19] [20]pero la evidencia no es concluyente. [21]

Effects[edit]

When the receptor is activated to open the ion channel by agonists, the following effects are observed:

  • CNS: nausea and vomiting center in brain stem, anxiety,[22] seizure propensity,[23] pro-nociception[24][25]
  • PNS: neuronal excitation (in autonomic, nociceptive neurons), emesis[22]

Agonists[edit]

Agonists for the receptor include:

  • Cereulide
  • 2-methyl-5-HT
  • Alpha-Methyltryptamine
  • Bufotenin
  • Chlorophenylbiguanide[22]
  • Ethanol
  • Ibogaine
  • Phenylbiguanide
  • Quipazine
  • RS-56812: Potent and selective 5-HT3 partial agonist, 1000x selectivity over other serotonin receptors
  • SR-57227
  • Varenicline[26]
  • YM-31636[27]

Antagonists[edit]

Main article: 5-HT3 antagonist

Antagonists for the receptor (sorted by their respective therapeutic application) include:

  • Antiemetics
    • AS-8112
    • Granisetron[22]
    • Ondansetron
    • Tropisetron[22]
  • Gastroprokinetics
    • Alosetron
    • Batanopride
    • Metoclopramide (high doses)
    • Renzapride
    • Zacopride
    • M1, the major active metabolite of mosapride
  • Antidepressants
    • Mianserin
    • Mirtazapine
    • Vortioxetine
  • Antipsychotics
    • Clozapine
    • Olanzapine
    • Quetiapine
  • Antimalarials
    • Quinine
    • Chloroquine
    • Mefloquine
  • Others
    • 3-Tropanyl indole-3-carboxylate
    • Lamotrigine (epilepsy and bipolar disorder)
    • Memantine (Alzheimer's disease medication)
    • Menthol [28]
    • Thujone

Positive Allosteric Modulators[edit]

These agents are not agonists at the receptor, but increase the affinity or efficacy of the receptors for an agonist:

  • Indole Derivatives
    • 5-chloroindole [29]
  • Small Organic Anaesthetics
    • Ethanol [30]
    • Chloroform [31]
    • Halothane [31]
    • Isoflurane [31]

Discovery[edit]

Identification of the 5-HT3 receptor did not take place until 1986, lacking selective pharmacological tools.[14] However, with the discovery that the 5-HT3 receptor plays a prominent role in chemotherapy- and radiotherapy-induced vomiting, and the concomitant development of selective 5-HT3 receptor antagonists to suppress these side effects aroused intense interest from the pharmaceutical industry[2][32] and therefore the identification of 5-HT3 receptors in cell lines and native tissues quickly followed.[14]

See also[edit]

  • 5-HT1 receptor
  • 5-HT2 receptor
  • 5-HT4 receptor
  • 5-HT5 receptor
  • 5-HT6 receptor
  • 5-HT7 receptor

References[edit]

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External links[edit]

  • 5-HT3+Receptor at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)