La 5-HT 3 receptor pertenece a la Cys-loop superfamilia de canales iónicos activados por ligando (LGICs) y por lo tanto difiere estructuralmente y funcionalmente de todos los otros receptores de 5-HT (5-hidroxitriptamina o serotonina ), los receptores que son acoplados a la proteína G receptores . [1] [2] [3] Este canal iónico es catiónico selectivo y media la despolarización y excitación neuronal dentro de los sistemas nerviosos central y periférico . [1]
Como ocurre con otros canales iónicos activados por ligandos, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades dispuestas alrededor de un poro central conductor de iones, que es permeable a los iones sodio (Na), potasio (K) y calcio (Ca). La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina ( serotonina ) al receptor 5-HT 3 abre el canal que, a su vez, conduce a una respuesta excitadora en las neuronas. La corriente que entra rápidamente, que se activa y desensibiliza, es transportada predominantemente por iones de sodio y potasio . [2] Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad insignificante a los aniones . [1] Están más estrechamente relacionados por homología con el receptor nicotínico de acetilcolina .
Estructura
Los 5-HT 3 difiere del receptor notablemente en la estructura y mecanismo de los otros receptores de 5-HT subtipos, que son todos G-acoplado a proteína . Un canal funcional puede estar compuesto por cinco subunidades idénticas de 5-HT 3A (homopentamérica) o una mezcla de 5-HT 3A y una de las otras cuatro 5-HT 3B , [4] [5] [6] [7] 5- Subunidades HT 3C , 5-HT 3D o 5-HT 3E (heteropentamérica). [8] Parece que solo las subunidades 5-HT 3A forman canales homopentaméricos funcionales. Todos los demás subtipos de subunidades deben heteropentamerizar con las subunidades 5-HT 3A para formar canales funcionales. Además, no ha sido actualmente ninguna diferencia farmacológica encontrado entre el heteromérica 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE , y la homomeric 5-HT 3A receptor. [9] La glicosilación N-terminal de las subunidades del receptor es fundamental para el ensamblaje de las subunidades y el tráfico de la membrana plasmática. [10]
Las subunidades rodean un canal iónico central de manera pseudo-simétrica (Figura 1). Cada subunidad comprende un dominio N-terminal extracelular que comprende el sitio de unión al ligando ortostérico; un dominio transmembrana que consta de cuatro hélices alfa interconectadas (M1-M4), con el bucle extracelular M2-M3 involucrado en el mecanismo de activación; un gran dominio citoplasmático entre M3 y M4 implicado en el tráfico y la regulación de receptores; y un extremo C-terminal extracelular corto (Figura 1). [1] Mientras que el dominio extracelular es el sitio de acción de los agonistas y antagonistas competitivos , el dominio transmembrana contiene el poro iónico central, la puerta del receptor y el filtro de selectividad principal que permite que los iones atraviesen la membrana celular . [2]
Genes humanos y de ratón
Los genes que codifican humano 5-HT 3 receptores están localizados en los cromosomas 11 (HTR3A, HTR3B) y 3 (HTR3C, HTR3D, HTR3E), por lo que parece que han surgido a partir de la duplicación de genes . Los genes HTR3A y HTR3B codifican las subunidades 5-HT 3A y 5-HT 3B y HTR3C , HTR3D y HTR3E codifican las subunidades 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E . HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homoméricos funcionales, pero cuando se coexpresan con HTR3A forman un complejo heteromérico con eficiencias de 5-HT disminuidas o aumentadas . El papel fisiopatológico de estas subunidades adicionales aún no se ha identificado. [11]
El gen del receptor 5-HT 3A humano es similar en estructura al gen del ratón que tiene 9 exones y se extiende sobre ~ 13 kb. Cuatro de sus intrones están exactamente en la misma posición que los intrones en el gen homólogo del receptor α7-acetilcolina , lo que muestra claramente su relación evolutiva. [12] [13]
Expresión . Los genes 5-HT 3C , 5-HT 3D y 5-HT 3E tienden a mostrar un patrón de expresión restringido periféricamente, con niveles elevados en el intestino . En el duodeno y el estómago humanos , por ejemplo, el ARNm de 5-HT 3C y 5-HT 3E podría ser mayor que para 5-HT 3A y 5-HT 3B .
Polimorfismo . En pacientes tratados con fármacos quimioterápicos , cierto polimorfismo del gen HTR3B podría predecir el éxito del tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptor 5-HTR3B podría usarse como biomarcador de la eficacia del fármaco antiemético.
Distribución de tejidos
El receptor 5-HT 3 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico y media una variedad de funciones fisiológicas. [14] A nivel celular, se ha demostrado que los receptores postsinápticos 5-HT 3 median la transmisión sináptica excitadora rápida en las interneuronas neocorticales de rata, la amígdala y el hipocampo, y en la corteza visual de los hurones . [15] [16] [17] [18] Los receptores 5-HT 3 también están presentes en las terminales nerviosas presinápticas. Existe alguna evidencia de un papel en la modulación de la liberación de neurotransmisores, [19] [20] pero la evidencia no es concluyente. [21]
Efectos
Cuando el receptor se activa para abrir el canal iónico mediante agonistas , se observan los siguientes efectos:
- SNC : náuseas y vómitos en el centro del tronco cerebral , la ansiedad, [22] convulsión propensión, [23] pro nocicepción [24] [25]
- SNP : excitación neuronal (en neuronas autónomas, nociceptivas), emesis [22]
Agonistas
Los agonistas del receptor incluyen:
- Cereulida
- 2-metil-5-HT
- Alfa-metiltriptamina
- Bufotenina
- Clorofenilbiguanida [22]
- Etanol
- Ibogaína
- Fenilbiguanida
- Quipazina
- RS-56812 : Agonista parcial de 5-HT 3 potente y selectivo , selectividad 1000x sobre otros receptores de serotonina
- SR-57227
- Vareniclina [26]
- YM-31636 [27]
Antagonistas
Los antagonistas del receptor (clasificados por su respectiva aplicación terapéutica) incluyen:
- Antieméticos
- Como-8112
- Granisetrón [22]
- Ondansetrón
- Tropisetron [22]
- Gastroprocinética
- Alosetron
- Batanoprida
- Metoclopramida (dosis altas)
- Renzaprida
- Zacoprida
- M1, el principal metabolito activo de mosaprida
- Antidepresivos
- Mianserin
- Mirtazapina
- Vortioxetina
- Antipsicóticos
- Clozapina
- Olanzapina
- Quetiapina
- Antimaláricos
- Quinina
- Cloroquina
- Mefloquina
- Otros
- 3-tropanil indol-3-carboxilato
- Lamotrigina ( epilepsia y trastorno bipolar )
- Memantina ( medicamento para la enfermedad de Alzheimer )
- Mentol [28]
- Tujona
Moduladores alostéricos positivos
Estos agentes no son agonistas en el receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores por un agonista:
- Derivados de indol
- 5-cloroindol [29]
- Pequeños anestésicos orgánicos
- Etanol [30]
- Cloroformo [31]
- Halotano [31]
- Isoflurano [31]
Descubrimiento
La identificación del receptor 5-HT 3 no se llevó a cabo hasta 1986, careciendo de herramientas farmacológicas selectivas. [14] Sin embargo, con el descubrimiento de que la 5-HT 3 receptor desempeña un papel prominente en la quimioterapia - y radioterapia inducida por vómitos , y el desarrollo concomitante de selectivos 5-HT 3 antagonistas de los receptores para suprimir estos efectos secundarios despertado gran interés desde el industria farmacéutica [2] [32] y, por lo tanto, siguió rápidamente la identificación de los receptores 5-HT 3 en líneas celulares y tejidos nativos. [14]
Ver también
- Receptor 5-HT 1
- Receptor 5-HT 2
- Receptor 5-HT 4
- Receptor 5-HT 5
- Receptor 5-HT 6
- Receptor 5-HT 7
Referencias
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enlaces externos
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