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Un ensayo clínico adaptativo es un ensayo clínico que evalúa un dispositivo médico o un tratamiento mediante la observación de los resultados de los participantes (y posiblemente otras medidas, como los efectos secundarios) en un programa prescrito y modificando los parámetros del protocolo del ensayo de acuerdo con esas observaciones. El proceso de adaptación generalmente continúa durante todo el ensayo, según lo prescrito en el protocolo del ensayo. Las modificaciones pueden incluir la dosis, el tamaño de la muestra, el fármaco sometido a prueba, los criterios de selección del paciente y la mezcla "cóctel". [1] En algunos casos, los ensayos se han convertido en un proceso continuo que agrega y elimina regularmente terapias y grupos de pacientes a medida que se obtiene más información. [2]Es importante destacar que el protocolo de prueba se establece antes de que comience la prueba; el protocolo especifica previamente el cronograma y los procesos de adaptación.

El objetivo de un ensayo adaptativo es identificar más rápidamente medicamentos o dispositivos que tienen un efecto terapéutico y concentrarse en las poblaciones de pacientes para quienes el medicamento es apropiado. [3] Una modificación clave es ajustar los niveles de dosificación. [2] Tradicionalmente, las reacciones no adversas del paciente no se consideran hasta que se completa un ensayo. [3] [4]

El problema del diseño de ensayos clínicos adaptativos es más o menos exactamente el problema de los bandidos tal como se estudió en el campo del aprendizaje por refuerzo .

Historia [ editar ]

En 2004, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) introdujo una Iniciativa de Ruta Estratégica para modificar la forma en que los medicamentos viajan del laboratorio al mercado. Esta iniciativa tenía como objetivo hacer frente a los altos niveles de deserción observados en la fase clínica. También intentó ofrecer flexibilidad a los investigadores para encontrar el beneficio clínico óptimo sin afectar la validez del estudio. Los ensayos clínicos adaptativos inicialmente se incluyeron en este régimen. [2]

La FDA emitió una guía preliminar sobre el diseño de ensayos adaptativos en 2010. [3] En 2012, el Consejo de Asesores de Ciencia y Tecnología del Presidente (PCAST) recomendó que la FDA "ejecute proyectos piloto para explorar los mecanismos de aprobación adaptativa para generar evidencia a lo largo del ciclo de vida de un fármaco desde la fase previa a la comercialización hasta la fase posterior a la comercialización ". Si bien no está específicamente relacionado con los ensayos clínicos, el Consejo también recomendó que la FDA "haga un uso completo de la aprobación acelerada de todos los medicamentos que cumplan con el estándar legal de abordar una necesidad insatisfecha de una enfermedad grave o potencialmente mortal y que demuestre un impacto en un criterio de valoración clínico distinto del supervivencia o morbilidad irreversible, o en un criterio de valoración sustituto, que probablemente prediga el beneficio clínico ". [5]

En el período 2007-2009, el Departamento de Bioestadística del MD Anderson Cancer Center estaba ejecutando 89 ensayos adaptativos bayesianos, el 36% del total diseñado por la facultad. [6]

Guía de diseño de ensayos adaptativos de la FDA [ editar ]

La guía de diseño de ensayos adaptativos de la FDA [1] es un documento de 50 páginas que cubre temas importantes y de gran alcance “como ... qué aspectos de los ensayos de diseño adaptativo (es decir, clínicos, estadísticos, regulatorios) requieren una consideración especial, ... .cuando interactuar con la FDA mientras planifica y realiza estudios de diseño adaptativo, ... qué información incluir en el diseño adaptativo para la revisión de la FDA, y ... cuestiones a considerar en la evaluación de un estudio de diseño adaptativo completo ". Se ha intentado extraer la guía y hacerla más accesible [2] .

Diseños bayesianos [ editar ]

Según las pautas de la FDA, un ensayo clínico adaptativo bayesiano puede incluir: [7]

  • Provisional busca detener o ajustar la acumulación de pacientes
  • Interim busca evaluar la interrupción anticipada del ensayo, ya sea por éxito, inutilidad o daño
  • Invertir la hipótesis de no inferioridad a superioridad o viceversa
  • Dejar caer los brazos o las dosis o ajustar las dosis
  • Modificación de la tasa de aleatorización para aumentar la probabilidad de que un paciente sea asignado al tratamiento más apropiado (o Brazo en el modelo de bandido con múltiples armas )

El índice de riesgo individualizado continuo del marco bayesiano, que se basa en mediciones dinámicas de pacientes con cáncer, se puede utilizar eficazmente para diseños de ensayos adaptativos.

Logística [ editar ]

La logística de la gestión de ensayos clínicos tradicionales de formato fijo es bastante compleja. La adaptación del diseño a medida que llegan los resultados aumenta la complejidad del diseño, el monitoreo, el suministro de medicamentos, la captura de datos y la aleatorización. [2] Sin embargo, según PCAST ​​"Un enfoque es centrar los estudios en subconjuntos específicos de pacientes con más probabilidades de beneficiarse, identificados en función de biomarcadores validados. En algunos casos, el uso de biomarcadores adecuados puede hacer posible reducir drásticamente el tamaño de la muestra necesario para alcanzar significación estadística, por ejemplo, de 1500 a 50 pacientes ". [8]

Objetivos de la enfermedad [ editar ]

Cáncer de mama [ editar ]

Un diseño de ensayo adaptativo permitió que dos medicamentos experimentales contra el cáncer de mama ofrecieran resultados prometedores después de solo seis meses de pruebas, mucho más cortos de lo habitual. Los investigadores evaluaron los resultados mientras el ensayo estaba en proceso y encontraron que el cáncer se había erradicado en más de la mitad de un grupo de pacientes. El ensayo, conocido como I-Spy 2 , probó 12 fármacos experimentales. [3]

I-SPY 1 [ editar ]

Para su predecesor I-SPY 1, 10 centros de cáncer y el Instituto Nacional del Cáncer (programa NCI SPORE y los grupos cooperativos del NCI) colaboraron para identificar indicadores de respuesta que predecirían mejor la supervivencia de mujeres con cáncer de mama de alto riesgo. Durante 2002–2006, el estudio monitoreó a 237 pacientes sometidos a terapia neoadyuvante antes de la cirugía. Resonancia magnética iterativay las muestras de tejido monitorearon la biología de los pacientes a la quimioterapia administrada en un entorno neoadyuvante o prequirúrgico. Evaluar el impacto directo de la quimioterapia en el tejido tumoral tomó mucho menos tiempo que monitorear los resultados en miles de pacientes durante períodos prolongados. El enfoque ayudó a estandarizar los procesos de obtención de imágenes y de muestreo de tumores, y dio lugar a ensayos miniaturizados. Los hallazgos clave incluyeron que la respuesta del tumor fue un buen predictor de la supervivencia del paciente y que la reducción del tumor durante el tratamiento fue un buen predictor del resultado a largo plazo. Es importante destacar que la gran mayoría de los tumores identificados como de alto riesgo por firma molecular. Sin embargo, la heterogeneidad dentro de este grupo de mujeres y la medición de la respuesta dentro de los subtipos de tumores fue más informativa que considerar al grupo como un todo. Dentro de las firmas genéticas,El nivel de respuesta al tratamiento parece ser un predictor razonable del resultado. Además, su base de datos compartida ha mejorado la comprensión de la respuesta a los medicamentos y ha generado nuevos objetivos y agentes para pruebas posteriores.[9]

I-SPY 2 [ editar ]

I-SPY 2 es un ensayo clínico adaptativo de múltiples regímenes de tratamiento de Fase 2 combinados con quimioterapia estándar. I-SPY 2 vinculó 19 centros académicos de cáncer, dos centros comunitarios, la FDA, el NCI, compañías farmacéuticas y de biotecnología, defensores de pacientes y socios filantrópicos. El ensayo está patrocinado por el Consorcio de Biomarcadores de la Fundación para los NIH (FNIH), y está cogestionado por FNIH y QuantumLeap Healthcare Collaborative. I-SPY 2 fue diseñado para explorar la hipótesis de que diferentes combinaciones de terapias contra el cáncer tienen distintos grados de éxito para diferentes pacientes. Los ensayos clínicos convencionales que evalúan la respuesta tumoral posquirúrgica requieren un ensayo separado con intervalos largos y poblaciones grandes para probar cada combinación. En cambio, I-SPY 2 está organizado como un proceso continuo.Evalúa de manera eficiente múltiples regímenes de terapia basándose en los predictores desarrollados en I-SPY 1 que ayudan a determinar rápidamente si los pacientes con una firma genética particular responderán a un régimen de tratamiento determinado. El ensayo es adaptativo en el sentido de que los investigadores aprenden sobre la marcha y no continúan con tratamientos que parecen ser ineficaces. Todos los pacientes se clasifican en función de los marcadores de imágenes y tejidos recopilados de forma temprana e iterativa (los marcadores de un paciente pueden cambiar con el tiempo) a lo largo del ensayo, de modo que los conocimientos iniciales puedan guiar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden llevarse a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDALos ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDA.Los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDA.Los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDA.Los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDA.El ensayo es adaptativo en el sentido de que los investigadores aprenden sobre la marcha y no continúan con tratamientos que parecen ser ineficaces. Todos los pacientes se clasifican en función de los marcadores de imágenes y tejidos recopilados de forma temprana e iterativa (los marcadores de un paciente pueden cambiar con el tiempo) a lo largo del ensayo, de modo que los conocimientos iniciales puedan guiar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden llevarse a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDAEl ensayo es adaptativo en el sentido de que los investigadores aprenden sobre la marcha y no continúan con tratamientos que parecen ser ineficaces. Todos los pacientes se clasifican en función de los marcadores de imágenes y tejidos recopilados de forma temprana e iterativa (los marcadores de un paciente pueden cambiar con el tiempo) a lo largo del ensayo, de modo que los conocimientos iniciales puedan guiar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden llevarse a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDApara que los primeros conocimientos puedan orientar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden llevarse a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDApara que los primeros conocimientos puedan orientar los tratamientos para pacientes posteriores. Los tratamientos que muestran efectos positivos para un grupo de pacientes pueden llevarse a ensayos clínicos confirmatorios, mientras que los que no los muestran pueden dejarse de lado rápidamente. Es importante destacar que los ensayos confirmatorios pueden servir como una vía para la FDAAprobación acelerada . I-SPY 2 puede evaluar simultáneamente candidatos desarrollados por múltiples empresas, escalando o eliminando medicamentos en función de resultados inmediatos. El uso de un solo brazo estándar para la comparación de todos los candidatos en el ensayo ahorra costos significativos en comparación con los ensayos individuales de Fase 3. Todos los datos se comparten en toda la industria. [9] En enero de 2016, I-SPY 2 está comparando 11 tratamientos nuevos con la 'terapia estándar' y se estima que se completará en septiembre de 2017. [10] A mediados de 2016, se seleccionaron varios tratamientos para ensayos en etapas posteriores. [11]

Alzheimer [ editar ]

Los investigadores planean utilizar un diseño de ensayo adaptativo para ayudar a acelerar el desarrollo de los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer , con un presupuesto de 53 millones de euros. Se esperaba que el primer ensayo de la iniciativa comenzara en 2015 e involucrara a una docena de empresas. [3]

Riesgos [ editar ]

Es posible que los ensayos más cortos no revelen riesgos a más largo plazo, como el regreso de un cáncer. [3]

Ver también [ editar ]

  • Premios de ciencia clínica y traslacional
  • Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales
  • Consorcio de Investigación del Mieloma Múltiple
  • Protocolo de ensayo clínico
  • Sistema de notificación de eventos adversos
  • Ley de enmiendas a la Administración de Alimentos y Medicamentos de 2007
  • Diseño de estudio clínico
  • Cadena de Markov Monte Carlo
  • WinBUGS

Referencias [ editar ]

  1. ^ Brennan, 2013 .
  2. ^ a b c d "Ensayos clínicos adaptativos para superar los desafíos de la investigación" . News-medical.net . Consultado el 4 de enero de 2014 .
  3. ↑ a b c d e f Wang, Shirley S. (30 de diciembre de 2013). "Salud: los científicos buscan mejorar el costo y el tiempo de los ensayos con medicamentos - WSJ.com" . Online.wsj.com. Archivado desde el original el 14 de marzo de 2016 . Consultado el 4 de enero de 2014 .
  4. ^ Peter W. Huber (12 de noviembre de 2013). La cura en el código: cómo la ley del siglo XX está socavando la medicina del siglo XXI . Libros básicos. ISBN 978-0-465-06981-1.
  5. ^ Consejo de asesores de ciencia y tecnología del presidente 2012 , p. xiii.
  6. ^ Carlin 2009 , p. 7.
  7. ^ Spiegelhalter 2010 , p. 3.
  8. ^ Consejo de asesores de ciencia y tecnología del presidente 2012 , p. 21.
  9. ^ a b Consejo de asesores de ciencia y tecnología del presidente 2012 , p. 21-22.
  10. ^ PRUEBA I-SPY 2: Novedosos agentes adaptativos neoadyuvantes y personalizados para tratar el cáncer de mama
  11. ^ Los nuevos agentes se dirigen a los impulsores de TNBC: varios fármacos candidatos en I-SPY2 se han "graduado" para estudios de fase posterior. Junio ​​de 2016

Fuentes [ editar ]

  • Kurtz, Esfahani, Scherer (julio de 2019). "Perfilado de riesgo dinámico utilizando biomarcadores de tumores en serie para la predicción de resultados personalizados" . Archivado desde el original el 11 de agosto de 2019 . Consultado el 22 de enero de 2020 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  • Consejo de Asesores de Ciencia y Tecnología del Presidente (septiembre de 2012). "Informe al presidente sobre el impulso de la innovación en el descubrimiento, el desarrollo y la evaluación de medicamentos" (PDF) . Oficina Ejecutiva del Presidente. Archivado (PDF) desde el original el 21 de enero de 2017 . Consultado el 4 de enero de 2014 .
  • Brennan, Zachary (5 de junio de 2013). "CRO cambiando lentamente a diseños de ensayos clínicos adaptables" . Outsourcing-pharma.com . Consultado el 5 de enero de 2014 .
  • Spiegelhalter, David (abril de 2010). "Métodos bayesianos en ensayos clínicos: ¿Ha habido algún progreso?" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 6 de enero de 2014.
  • Carlin, Bradley P. (25 de marzo de 2009). "Métodos adaptativos bayesianos para el diseño y análisis de ensayos clínicos" (PDF) .

Enlaces externos [ editar ]

  • Gottlieb K. (2016) La guía de diseño de ensayos adaptativos de la FDA en pocas palabras: una revisión en formato de preguntas y respuestas para los tomadores de decisiones. PeerJ Preprints 4: e1825v1 [3]
  • Coffey, CS; Kairalla, JA (2008). "Ensayos clínicos adaptativos: avances y desafíos". Las drogas en I + D . 9 (4): 229–242. doi : 10.2165 / 00126839-200809040-00003 . PMID  18588354 . S2CID  11861515 .
  • Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER); Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) (febrero de 2010). "Ensayos clínicos de diseño adaptativo para fármacos y productos biológicos" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos.
  • Yi, Cheng; Yu, Shen. "Diseños adaptativos bayesianos para ensayos clínicos" (PDF) . MD Anderson.
  • Berry, Scott M .; Carlin, Bradley P .; Lee, J. Jack; Muller, Peter (20 de julio de 2010). Métodos adaptativos bayesianos para ensayos clínicos . Prensa CRC. ISBN 978-1-4398-2551-8. Berry en BAMCT en YouTube
  • Prensa, WH (2009). "Las soluciones Bandit proporcionan modelos éticos unificados para ensayos clínicos aleatorios e investigación de efectividad comparativa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (52): 22387–92. doi : 10.1073 / pnas.0912378106 . PMC  2793317 . PMID  20018711 .