La alfa-manosidosis es un trastorno de almacenamiento lisosómico , [1] descrito por primera vez por el médico sueco Okerman en 1967. [2] En humanos, se sabe que es causado por una mutación genética autosómica recesiva en el gen MAN2B1, ubicado en el cromosoma 19, que afecta al producción de la enzima alfa-D-manosidasa, lo que resulta en su deficiencia. [2] [3] [4] En consecuencia, si ambos padres son portadores, habrá un 25% de probabilidad con cada embarazo de que el gen defectuoso de ambos padres se herede y el niño padezca la enfermedad. Hay una probabilidad de dos en tres de que los hermanos no afectados sean portadores (Figura 1). [4] EnLa alfa-manosidosis del ganado es causada por una intoxicación crónica con swainsonina de locoweed .
Alfa-manosidosis | |
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La alfa-manosidosis tiene un patrón de herencia autosómico recesivo Figura 1 | |
Especialidad | Endocrinología ![]() |
Síntomas
La alfa-manosidosis es una enfermedad progresiva multisistémica de por vida, con deterioro neuromuscular y esquelético durante décadas. [2] El momento de aparición de los síntomas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. La aparición de la forma más grave de la enfermedad se produce durante los primeros meses de vida e implica anomalías esqueléticas y discapacidad intelectual , con una progresión rápida que conduce a la muerte por afectación primaria del sistema nervioso central o miopatía . [2] Sin embargo, la mayoría de los recién nacidos con trastornos de almacenamiento lisosómico son asintomáticos y rara vez se ven gravemente afectados. [1] [5] Esto retrasa el diagnóstico, particularmente porque las formas más leves de la enfermedad involucran solo una discapacidad intelectual leve a moderada, que progresa gradualmente durante la niñez o la adolescencia. [6]
La primera década de la vida se caracteriza por el desarrollo de hipoacusia, retraso psicomotor, infecciones recurrentes, especialmente infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones pulmonares e infecciones por otitis media aguda / serosa. [7] Pueden ocurrir cambios significativos en varios rasgos faciales, como: frente protuberante; puente nasal aplanado; nariz pequeña; boca ancha; y dientes muy espaciados. [2] Puede ocurrir debilidad muscular o anomalías de la columna debido a la acumulación de materiales de almacenamiento en el músculo. [2]
Fisiopatología
Una enzima alfa-manosidasa defectuosa, que normalmente ayuda a descomponer los azúcares complejos derivados de las glicoproteínas en el lisosoma , provoca la acumulación lisosomal progresiva de oligosacáridos ricos en manosa en todos los tejidos, lo que da como resultado una función celular deteriorada y apoptosis (Figura 2). [2] [8] La ausencia total de funcionalidad en esta enzima conduce a la muerte durante la primera infancia debido al deterioro del sistema nervioso central . [8] Las enzimas con baja actividad residual conducen a una forma más leve de la enfermedad, con síntomas como pérdida de audición, deterioro cognitivo, susceptibilidad a infecciones bacterianas y deformidades esqueléticas. El curso de la enfermedad es progresivo. [2] [8]
Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la alfa-manosidosis se ha clasificado en tres subtipos propuestos, según la gravedad y la edad de aparición. [2]
- Tipo 1: una forma leve, reconocida después de los diez años, con ausencia de anomalías esqueléticas, problemas musculares (miopatía) y progresión lenta.
- Tipo 2: una forma moderada, reconocida antes de los diez años, con presencia de anomalías esqueléticas, miopatía y progresión lenta. Esta es la forma más común
- Tipo 3: una forma grave que conduce a la muerte prematura por afectación progresiva del sistema nervioso central
Sin embargo, dada la variedad de mutaciones que se han documentado y la amplia gama y gravedad de los síntomas, la enfermedad se considera clínicamente como un continuo. [8] [7]
Diagnóstico
La alfa manosidosis es un trastorno progresivo, y su presencia debe sospecharse en pacientes con discapacidades cognitivas, cambios esqueléticos (por ejemplo, articulaciones inflamadas, columna curva), pérdida de audición e infecciones recurrentes. Aunque los niños con la afección a menudo nacen aparentemente normales, su afección se deteriora con la edad. La alfa-manosidosis puede afectar la calidad de vida de un paciente de muchas maneras, incluida su capacidad para vivir de forma independiente, socializar o encontrar empleo. [2] [7]
En general, los fenotipos de los pacientes con alfa-manosidosis no se distinguen claramente, lo que dificulta la predicción del curso clínico de un paciente individual. [2] Los pacientes pueden acudir a médicos, enfermeras o visitantes de salud en diferentes etapas de progresión y con diferentes síntomas ad hoc , lo que dificulta el vínculo para sospechar un diagnóstico de alfa-manosidosis. [2] Los síntomas principales también se pueden compartir con los de otros trastornos de almacenamiento lisosómico, como la mucopolisacaridosis . [2]
Dada la naturaleza progresiva de la enfermedad, cuanto antes se logre un diagnóstico correcto, mejor. [2] La afección a menudo se diagnostica y trata mediante un enfoque multidisciplinario, que involucra a pediatras, ortopedistas, oftalmólogos, otólogos, neurólogos, inmunólogos, neurocirujanos y fisioterapeutas. [7]
Se sospecha un diagnóstico de alfa-manosidosis con base en la identificación de hallazgos característicos de una presentación multi-sintomática, una evaluación clínica completa, una historia detallada del paciente y los resultados de las pruebas de diagnóstico que se describen a continuación:
A. Oligosacáridos en orina
Se puede realizar una investigación preliminar para medir las concentraciones de oligosacáridos ricos en manosa en la orina. La excreción urinaria elevada de oligosacáridos ricos en manosa es indicativa, pero no diagnóstica de la enfermedad. [2]
B. Actividad de la alfa-manosidasa ácida
El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de alfa-manosidasa residual en leucocitos u otras células nucleadas mediante un ensayo fluorimétrico. [2] Este es el método de diagnóstico más confiable, junto con las pruebas genéticas.
C. Pruebas genéticas
La identificación de las mutaciones que causan enfermedades se logra utilizando ADN de células de sangre periférica, mediante la amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los 24 exones de MAN2B1, seguida de la secuenciación del ADN. [2]
Tratamiento
No existe cura para la alfa-manosidosis congénita y, en general, el enfoque de manejo es proactivo, con el objetivo de prevenir complicaciones emergentes. Después de un examen físico completo, los médicos deben concentrarse en las complicaciones conocidas de la alfa-manosidosis, como hidrocefalia, otitis media, pérdida auditiva, caries dental, síntomas articulares, cifoescoliosis y estado mental. [2] El tratamiento a menudo se limita a reducir o controlar los síntomas de la afección mediante, por ejemplo, medicamentos para controlar las convulsiones, audífonos para mejorar la pérdida auditiva y fisioterapia de rutina para ayudar con el dolor y la debilidad muscular. [2] En algunos casos, una silla de ruedas puede ser apropiada si las deficiencias musculares o espinales inmovilizan al individuo afectado.
El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede ser una opción de tratamiento para algunos pacientes; sin embargo, el perfil de riesgo-beneficio es más favorable en los pacientes más jóvenes, por lo que garantizar un diagnóstico temprano es fundamental para que esta sea una opción viable. [2] El fundamento es que las células del donante productoras de enzimas repoblan el tejido del huésped y transfieren la enzima a las células cercanas del huésped con deficiencia de enzima. [2] A pesar de los primeros informes en sentido contrario, [9] [10] [2] Los posibles beneficios del TCMH deben sopesarse con el riesgo general de morbilidad y mortalidad relacionadas con el procedimiento. Los beneficios son mayores en los pacientes más jóvenes antes de que se desarrollen complicaciones, y también las complicaciones relacionadas con el trasplante son más frecuentes y graves en los pacientes mayores.
La terapia de reemplazo enzimático (ERT) es una alternativa terapéutica en una serie de enfermedades de almacenamiento lisosómico. [2] [7] El principio general de la ERT es que una versión producida de manera recombinante de la enzima deficiente se introduce en el torrente sanguíneo, desde donde es internalizada por las células y llega a los lisosomas por la captación mediada por el receptor de manosa-6-fosfato, reemplazando así la enzima endógena faltante . [7] Un ERT está aprobado para su uso en la Unión Europea. [11]
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo para la enfermedad es deficiente. [2] En general, hay una progresión lenta de los cambios neuromusculares y óseos durante décadas. También pueden presentarse problemas de conducta o trastornos psiquiátricos. [2] [7] La esperanza de vida en la alfa-manosidosis es muy variable. Las personas con enfermedad grave de aparición temprana a menudo no sobreviven más allá de la niñez, mientras que aquellas con trastornos más leves pueden sobrevivir hasta bien entrada la vida adulta.
La vida independiente será difícil y los pacientes con alfa-manosidosis pueden llegar a aislarse socialmente y, durante las últimas etapas de la enfermedad, pueden quedar en silla de ruedas, ya que ya no pueden caminar sin ayuda. [2] Es probable que esto tenga un impacto negativo en la calidad de vida de los cuidadores y familiares. [2] [7]
Epidemiología
La incidencia mundial de alfa-manosidosis no se conoce con exactitud. Sin embargo, varios informes de diferentes países estiman que ocurre en aproximadamente uno de cada millón de bebés nacidos en todo el mundo. [8] La manosidosis se encuentra en todos los grupos étnicos de Europa, América, África y Asia. [2]
Referencias
- ^ a b Roces DP, Lüllmann-Rauch R, Peng J, et al. (2004). "Eficacia de la terapia de reemplazo enzimático en ratones alfa-manosidosis: un estudio animal preclínico" . Tararear. Mol. Genet . 13 (18): 1979–88. doi : 10.1093 / hmg / ddh220 . PMID 15269179 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab Malm D, Nilssen O (2008). "Alfa-manosidosis". Orphanet J Rare Dis. 3 (1): 21. doi : 10.1186 / 1750-1172-3-21. PMC 2515294. PMID 18651971
- ^ Gotoda Y, Wakamatsu N, Kawai H, Nishida Y, Matsumoto T (octubre de 1998). "Mutaciones sin sentido y sin sentido en el gen de alfa-manosidasa lisosomal (MANB) en formas severas y leves de alfa-manosidosis" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 63 (4): 1015–24. doi : 10.1086 / 302048 . PMC 1377481 . PMID 9758606 .
- ^ a b Base de datos de mutaciones de alfa-manosidosis. Universidad de Tromsoe. Disponible en: https://apex.jupiter.no/apex/f?p=101:1.
- ^ Alfa manosidosis. Hoja informativa 2015 de la Organización Nacional de Enfermedades Raras (NORD). Https://rarediseases.org/rare-diseases/alpha-mannosidosis/
- ^ Guía para comprender la manosidosis. Sociedad de Enfermedades por Mucopolisacáridos. http://www.mpssociety.org.uk/wp-content/uploads/2016/07/guide-alphamannosidosis-2013.pdf
- ↑ a b c d e f g h Borgwardt L, Lund AM, Dali CI (2014). Alfa-manosidosis: una revisión de los hallazgos clínicos y genéticos y las opciones de tratamiento. Pediatr. Endocrinol. Rev. 12 Suppl 1: 185-91.
- ^ a b c d e Beck M Olsen KJ, Wraith JE et al. Historia natural de la alfa-manosidosis: un estudio longitudinal. Orphanet J Rare Dis 2013; 8:88.
- ^ Will A, et al. (1987). "Trasplante de médula ósea en el tratamiento de alfa-manosidosis". Enfermedad en la infancia. 62 (10): 1044–1049. doi : 10.1136 / adc.62.10.1044.
- ^ Grewal SS, Shapiro EG, Krivit W, et al. (2004) Tratamiento eficaz de la alfa-manosidosis mediante trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. J Pediatr, 144: 569-573.
- ^ http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003922/human_med_002231.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
Otras lecturas
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre alfa-manosidosis
- Entradas de OMIM sobre alfa-manosidosis
- Alfamanosidosis tipo 1 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
- Alfamanosidosis tipo 2 en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH
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