Aurora quinasa A, también conocida como serina / treonina-proteína quinasa 6, es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen AURKA . [5] [6]
AURKA | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | AURKA , AIK, ARK1, AURA, AURORA2, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7, aurora quinasa A | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603072 MGI : 894678 HomoloGene : 2670 GeneCards : AURKA | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | 20 Crónicas: 56,37 - 56,39 Mb | Crónicas 2: 172,36 - 172,37 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Aurora A es miembro de una familia de serina / treonina quinasas mitóticas . Está implicado en procesos importantes durante la mitosis y la meiosis, cuya función adecuada es integral para la proliferación celular saludable . Aurora A es activado por uno o más fosforilaciones [7] y sus picos de actividad durante la fase G2 a la fase M de transición en el ciclo celular. [8]
Descubrimiento
Las aurora quinasas se identificaron por primera vez en 1990 durante un cribado de ADNc de huevos de Xenopus . [7] La quinasa descubierta, Eg2, ahora se conoce como Aurora A. [9] No fue hasta 1998, sin embargo, que se dio cuenta de la importancia meiótica y mitótica de Aurora A. [7]
Familia de quinasas Aurora
El humano genoma contiene tres miembros de la Aurora quinasa de la familia: Aurora A quinasa, Aurora B cinasa y Aurora C quinasa . Los genomas de Xenopus , Drosophila y Caenorhabditis elegans , por otro lado, contienen ortólogos solo para Aurora A y Aurora B. [7]
En todas las especies estudiadas, las tres quinasas mitóticas Aurora se localizan en el centrosoma [9] durante las diferentes fases de la mitosis. [7] Los miembros de la familia tienen dominios catalíticos C-terminales altamente conservados . Sin embargo, sus dominios N-terminales exhiben un gran grado de variación en el tamaño y la secuencia. [9]
Las quinasas Aurora A y Aurora B juegan un papel importante en la mitosis . La quinasa Aurora A está asociada con la maduración y separación del centrosoma y, por lo tanto, regula el ensamblaje y la estabilidad del huso. La quinasa Aurora B es una proteína pasajera de cromosomas y regula la segregación cromosómica y la citocinesis .
Aunque existe evidencia que sugiere que Aurora C podría ser una proteína pasajera cromosómica, su función celular es menos clara.
Localización
Aurora A se localiza al lado del centrosoma tarde en la fase G1 y temprano en la fase S . A medida que avanza el ciclo celular, aumentan las concentraciones de Aurora A y la quinasa se asocia con los polos mitóticos y los microtúbulos del huso adyacentes. Aurora A permanece asociada a los husos a través de la telofase . [7] Justo antes de la salida mitótica, Aurora A se reubica en la zona media del huso. [10]
Mitosis
Durante la mitosis, se ensambla un huso mitótico mediante el uso de microtúbulos para unir el centrosoma madre a su hija. El huso mitótico resultante se usa para propulsar los cromosomas hermanos en lo que se convertirán en las dos nuevas células hijas. Aurora A es fundamental para la formación adecuada del huso mitótico. Es necesario para el reclutamiento de varias proteínas diferentes importantes para la formación del huso. Entre estas proteínas diana se encuentran TACC, una proteína asociada a microtúbulos que estabiliza los microtúbulos centrosomales y Kinesin 5, una proteína motora involucrada en la formación del huso mitótico bipolar. [7] Las γ-tubulinas , la estructura de base a partir de la cual se polimerizan los microtúbulos centrosómicos , también son reclutadas por Aurora A. Sin Aurora A, el centrosoma no acumula la cantidad de γ-tubulina que los centrosomas normales reclutan antes de entrar en la anafase . Aunque el ciclo celular continúa incluso en ausencia de γ-tubulina deficiente, el centrosoma nunca madura por completo; organiza menos microtúbulos de aster de lo normal. [8]
Además, Aurora A es necesaria para la separación adecuada de los centrosomas después de que se haya formado el huso mitótico. Sin Aurora A, el huso mitótico, dependiendo del organismo, nunca se separará o comenzará a separarse solo para colapsar sobre sí mismo. [8] En el caso del primero, se ha sugerido que Aurora A coopera con la quinasa Nek2 en Xenopu s para disolver la estructura que une los centrosomas de la célula. Por lo tanto, sin la expresión adecuada de Aurora A, los centrosomas de la célula nunca pueden separarse. [10]
Aurora A también asegura la organización y alineación adecuadas de los cromosomas durante la prometafase . Está directamente involucrado en la interacción del cinetocoro, la parte del cromosoma en la que el huso mitótico se adhiere y tira, y los microtúbulos extendidos del huso mitótico. Se especula que Aurora B coopera con Aurora A para completar esta tarea. En ausencia de Aurora A mad2, una proteína que normalmente se disipa una vez que se establece una conexión adecuada cinetocoro-microtúbulos, permanece presente incluso en la metafase. [10]
Finalmente, Aurora A ayuda a orquestar una salida de la mitosis al contribuir a completar la citocinesis , el proceso por el cual el citoplasma de la célula madre se divide en dos células hijas. Durante la citokinesis, el centríolo madre regresa a la mitad del cuerpo de la célula mitótica al final de la mitosis y hace que los microtúbulos centrales se liberen de la mitad del cuerpo. La liberación permite que la mitosis se complete. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual Aurora A ayuda a la citocinesis, está bien documentado que se relocaliza en la parte media del cuerpo inmediatamente antes de que se complete la mitosis. [10]
Curiosamente, la abolición de Aurora A a través de la interferencia de ARNi da como resultado diferentes fenotipos mutantes en diferentes organismos y tipos de células. [10] Por ejemplo, la deleción de Aurora A en C. elegans da como resultado una separación inicial de los centrosomas de la célula seguida de un colapso inmediato de los ásteres. En Xenopus , la deleción impide que el huso mitótico se forme uniformemente. [8] Y en Drosophila , las moscas sin Aurora A efectivamente formarán husos y se separarán, pero los microtúbulos de aster se empequeñecerán. Estas observaciones sugieren que, si bien Aurora-A tiene ortólogos en muchos organismos diferentes, puede desempeñar un papel similar pero ligeramente diferente en cada uno. [10]
Mitosis
La fosforilación de Aurora A dirige la traducción de poliadenilación citoplásmica de los ARNm, como la proteína MAP quinasa quinasa quinasa MOS, que son vitales para completar la meiosis en los oocitos de Xenopus . [9] Antes de la primera metafase meiótica , Aurora A induce la síntesis de MOS. La proteína MOS se acumula hasta que supera un umbral y luego transduce la cascada de fosforilación en la ruta del mapa de quinasa. Esta señal posteriormente activa la quinasa RSK que a su vez se une a la proteína Myt1. Myt1, en complejo con RSK, ahora no puede inhibir cdc2 . Como consecuencia, cdc2 permite la entrada en meiosis. [7] Un proceso dependiente de Aurora A similar regula la transición de la meiosis I a la meiosis II.
Además, se ha observado que Aurora A tiene un patrón bifásico de activación durante la progresión a través de la meiosis. Se ha sugerido que las fluctuaciones, o fases, de la activación de Aurora A dependen de un mecanismo de retroalimentación positiva con una proteína quinasa asociada a p13SUC1 [10].
Traducción de proteínas
Aurora A no solo está implicada en la traducción de MOS durante la meiosis, sino también en la poliadenilación y posterior traducción de los ARNm neurales cuyos productos proteicos están asociados con la plasticidad sináptica. [10]
Significación clínica
La desregulación de Aurora A se ha asociado con una alta incidencia de cáncer. Por ejemplo, un estudio mostró una sobreexpresión de Aurora A en el 94 por ciento del crecimiento de tejido invasivo en el cáncer de mama, mientras que los tejidos sanos circundantes tenían niveles normales de expresión de Aurora A. [7] También se ha demostrado que Aurora A está involucrada en la transición epitelial-mesenquimal y la transdiferenciación neuroendocrina de las células del cáncer de próstata en la enfermedad agresiva. [11]
La desregulación de Aurora A puede provocar cáncer porque se requiere Aurora A para completar la citocinesis . Si la célula comienza la mitosis, duplica su ADN, pero luego no puede dividirse en dos células separadas, se convierte en aneuploide , que contiene más cromosomas de lo normal. La aneuploidía es un rasgo de muchos tumores cancerosos. [10] Normalmente, los niveles de expresión de Aurora A se mantienen controlados por la proteína supresora de tumores p53 . [7]
Generalmente, se considera que las mutaciones de la región cromosómica que contiene Aurora A, 20q13, tienen un pronóstico desfavorable. [7]
Osimertinib y rociletinib , dos medicamentos contra el cáncer para el cáncer de pulmón , actúan desactivando el EGFR mutante , que inicialmente mata los tumores cancerosos, pero los tumores se reconectan y activan la quinasa Aurora A, convirtiéndose nuevamente en crecimientos cancerosos. Según un estudio de 2018, apuntar tanto a EGFR como a Aurora previene el regreso de tumores resistentes a los medicamentos. [12]
Interacciones
Se ha demostrado que la quinasa Aurora A interactúa con:
- MBD3 , [13]
- NME1 , [14]
- P53 , [15]
- TACC1 , [16] [17]
- TPX2 , [18] y
- UBE2N . [19]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Ubicación del genoma humano AURKA y página de detalles del gen AURKA en UCSC Genome Browser .
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para la quinasa A de Aurora humana
- PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en la PDB para Mouse Aurora kinase A