Los reordenamientos, especialmente aquellos que pueden participar en reacciones en cascada , como los reordenamientos aza-Cope , son de gran importancia práctica y conceptual en la química orgánica , debido a su capacidad para construir rápidamente complejidad estructural a partir de materiales de partida simples. Los reordenamientos aza-Cope son ejemplos de versiones heteroátomos del reordenamiento Cope , que es un reordenamiento [3,3] - sigmatrópico que desplaza enlaces simples y dobles entre dos componentes alílicos . De acuerdo con las reglas de Woodward-Hoffman, los reordenamientos térmicos aza-Cope proceden suprafacialmente . [1] Los reordenamientos de Aza-Cope generalmente se clasifican por la posición del nitrógeno en la molécula (ver figura):
El primer ejemplo de un reordenamiento de aza-Cope fue el ubicuo reordenamiento catiónico 2-aza-Cope , que tiene lugar a temperaturas 100-200 ° C más bajas que el reordenamiento de Cope debido a la naturaleza fácil del reordenamiento. [2] La naturaleza fácil de esta reordenación se atribuye tanto al hecho de que el catiónico 2-aza-Cope es inherentemente termoneutral, lo que significa que no hay sesgo para el material de partida o el producto, como a la presencia del heteroátomo cargado en el molécula, que reduce la barrera de activación . Menos comunes son el reordenamiento 1-aza-Cope y el reordenamiento 3-aza-Cope , que son el reverso microscópico entre sí. Los reordenamientos 1 y 3-aza-Cope tienen altas barreras de activación y una aplicabilidad sintética limitada, lo que explica su relativa oscuridad. [3] [4] [5]
Para maximizar su utilidad sintética, el reordenamiento catiónico 2-aza-Cope normalmente se empareja con un sesgo termodinámico hacia un lado del reordenamiento. La estrategia más común y sintéticamente útil combina el reordenamiento catiónico 2-aza-Cope con una ciclación de Mannich , y es el tema de gran parte de este artículo. Esta reacción en tándem aza-Cope / Mannich se caracteriza por sus condiciones de reacción suaves, diastereoselectividad y amplia aplicabilidad sintética. Proporciona un fácil acceso a las pirrolidinas sustituidas con acilo , una estructura que se encuentra comúnmente en productos naturales como los alcaloides , y se ha utilizado en la síntesis de varios de ellos, en particular estricnina y crinina. [6] Larry E. Overman y sus colaboradores han realizado una extensa investigación sobre esta reacción. [1]
El reordenamiento catiónico 2-aza-Cope
El reordenamiento catiónico 2-aza-Cope, más propiamente llamado reordenamiento 2-azonia- [3,3] -sigmatropic, ha sido estudiado a fondo por Larry E. Overman y colaboradores. Es el más estudiado de los reordenamientos de aza-Cope debido a las suaves condiciones requeridas para llevar a cabo el arreglo, así como por sus muchas aplicaciones sintéticas, especialmente en la síntesis de alcaloides. Termodinámicamente, la transposición general de 2-aza-Cope no tiene un sesgo de producto, ya que los enlaces rotos y formados son equivalentes en cualquier dirección de la reacción, similar a la transposición de Cope. La presencia del heteroátomo de nitrógeno iónico explica el reordenamiento más fácil del reordenamiento catiónico 2-aza-Cope en comparación con el reordenamiento de Cope. Por lo tanto, a menudo se combina con un sumidero termodinámico para sesgar un producto de reordenamiento. [1]
En 1950, Horowitz y Geissman informaron del primer ejemplo del reordenamiento 2-aza-Cope, un resultado sorprendente en un intento fallido de sintetizar un aminoalcohol . [2] Este descubrimiento identificó el mecanismo básico de la transposición, ya que el producto probablemente se produjo a través de un análogo de nitrógeno de la transposición de Cope. El tratamiento de una alilbencilamina (A) con ácido fórmico y formaldehído conduce a un aminoalcohol (B). El aminoalcohol se convierte en una imina con la adición de ácido (C), que sufre la transposición catiónica 2-aza-Cope (D). El agua hidroliza el ion iminio a una amina (E). El tratamiento de este material de partida solo con formaldehído mostró que la alquilación del grupo amina se produjo después de la transposición catiónica 2-aza-Cope, un testimonio de la rápida facilidad de la transposición. [2]
Debido a las suaves condiciones de calentamiento de la reacción llevada a cabo, a diferencia de las más estrictas para un reordenamiento de Cope puramente hidrocarbonado, este reordenamiento de Cope heteroatómico introdujo la hipótesis de que tener una carga positiva sobre un nitrógeno en el reordenamiento de cope reduce significativamente la barrera de activación para el reordenamiento. [2]
Mecanismo de reacción
Tasa de aceleración debido al nitrógeno cargado positivamente
Las reglas de Woodward-Hoffman predicen que los reordenamientos aza-Cope proceden suprafacialmente. Sin embargo, aunque nunca se estudió explícitamente, Overman y sus colaboradores han planteado la hipótesis de que, al igual que con el reordenamiento de oxi-Cope catalizado por bases , el átomo cargado distorsiona el reordenamiento sigmatrópico de un mecanismo de reacción puramente concertado (como se esperaba en el reordenamiento de Cope), a uno con Carácter dirradical / dipolar parcial, debido a la deslocalización de la carga positiva en el fragmento alílico, lo que debilita el enlace alílico. Esto da como resultado una barrera de activación más baja para romper la unión. Por lo tanto, el reordenamiento catiónico-aza-Cope procede más rápidamente que los procesos más concertados como el reordenamiento de Cope. [6] [7]
Estado de transición y estereoquímica
El reordenamiento catiónico 2-aza-Cope se caracteriza por su alta estereoespecificidad, que surge de su alta preferencia por un estado de transición de silla. En su exploración de la estereoespecificidad de este reordenamiento, Overman y sus colaboradores utilizaron una lógica similar a los experimentos clásicos de Doering y Roth, [8] que demostraron que el reordenamiento de Cope prefiere una conformación de silla. [9] Mediante el uso de la reacción catiónica 2-aza-Cope / Mannich en precursores de pirrolizidina, demostraron que las pirrolizidinas con sustituyentes cis de E-alquenos y sustituyentes trans de Z-alquenos están muy favorecidas, resultados que son indicativos de un estado de transición de silla . Si hubiera estado operativo un estado de transición de la embarcación, se habrían obtenido los resultados opuestos (que se detallan en la imagen a continuación). [9] Como es la tendencia con muchas reacciones, la conversión del Z-enolato proporciona una menor selectividad debido a las interacciones estéricas 1,3 diaxiales entre el enolato y el anillo, así como al hecho de que los sustituyentes prefieren el posicionamiento cuasi ecuatorial. Esto ayuda a explicar las temperaturas más altas requeridas para la conversión de Z-enolato. [6] [9] El estado de transición de barco es incluso menos favorecido por el reordenamiento catiónico-2-aza-Cope que para el reordenamiento de Cope: en situaciones análogas a las que el reordenamiento de Cope adquiere un estado de transición de barco, el aza- El reordenamiento de Cope continúa en la geometría de la silla. [1] [6] [10] Estos resultados están de acuerdo con los resultados de la química computacional, que además afirman que el estado de transición está bajo control cinético. [11]
De manera significativa, estos experimentos estereoquímicos implican que la transposición catiónica de 2-aza-Cope (así como la ciclación de Mannich) ocurren más rápidamente que la tautomerización enol o iminio. Si no fuera así, no se habría observado una estereoquímica significativa, lo que destaca la facilidad de esta rápida reacción. [1]
Consideraciones adicionales para la estereoquímica
La reacción aza-Cope / Mannich, cuando participa en anulaciones de expansión de anillo , sigue la estereoquímica dictada por la conformación de silla más favorable, que generalmente coloca sustituyentes voluminosos casi de forma ecuatorial. Los componentes de vinilo y amina pueden tener relaciones de sincronización o anti cuando se instalan en un anillo. Esta relación está dictada típicamente por el sustituyente amina: los sustituyentes voluminosos conducen a precursores sin aza-Cope . Si bien los sustituyentes antivinilo y amina generalmente solo tienen un estado de transición favorecido, lo que lleva a un sistema de anillos condensados en cis, el producto preferido de los sustituyentes sin puede cambiar, dictado por interacciones estéricas con disolventes o sustituyentes N grandes, que pueden tener preferencia sobre sustituyentes voluminosos. y cambiar el estado de transición. [12] [13]
Para reacciones simples aza-Cope / Mannich que no participan en la anulación de expansión del anillo, es decir, condensaciones de aminoalcoholes y éteres, la rotación del enlace ocurre más rápidamente que la ciclación de Mannich y se observan productos racémicos. [14] Esto se puede evitar utilizando un sustituyente auxiliar quiral en la amina. Las reacciones ligadas a anillos no pueden sufrir estas rotaciones de enlaces. [1]
Posibles sumideros termodinámicos para sesgar un producto de reordenamiento
El primer ejemplo de Horowitz y Geissman demuestra un posible sumidero termodinámico para acoplarse con el reordenamiento catiónico 2-aza-Cope, donde el producto es sesgado por el sustituyente fenilo a través de la conjugación arilo, luego capturado por hidrólisis del iminio. Otros métodos para sesgar un producto incluyen el uso de sustituyentes que son más estables en los carbonos sustituidos, la liberación de la tensión del anillo (por ejemplo, emparejando el reordenamiento con la apertura del ciclopropano), el atrapamiento intramolecular (en la imagen) y el emparejamiento del reordenamiento con la ciclación de Mannich . [1] [15]
La reacción de aza-Cope / Mannich
La reacción de aza-Cope / Mannich es una reacción sintéticamente potente, ya que es capaz de crear moléculas cíclicas complejas a partir de materiales de partida simples. Esta reacción en tándem proporciona un sesgo termodinámico hacia un producto de transposición, ya que la ciclación de Mannich es irreversible y su producto, un anillo de pirrolidina sustituido con acilo , más estable que el de la transposición. [1] [16]
La primera reacción de Aza-Cope / Mannich
Overman y sus colaboradores reconocieron que el reordenamiento catiónico 2-aza-Cope podría potencialmente ser sintéticamente poderoso si se pudiera introducir un sumidero termodinámico apropiado. Su lógica era incorporar un sustituyente nucleofílico en el material de partida, a saber, un grupo alcohol, que actúa solo después de la transposición, convertido en un enol preparado para atacar el ion iminio.
Este primer informe de la reacción fue una reacción entre aldehídos y 2-alcoxi-3-butenaminas, que formaron un aminoalcohol cuyo producto de reacción aza-Cope / Mannich fue un anillo de pirrolidina sustituido con acilo. Este sencillo procedimiento solo implicó un calentamiento suave durante varias horas. Significativamente, la reacción aza-Cope / Mannich ocurre en un solo paso con excelente rendimiento. Este procedimiento se aplica fácilmente a la condensación de aminoéteres (que se muestra a continuación), donde el alcohol se ha metilado primero. [16] Después de que se lleva a cabo la reacción aza-Cope / Mannich, se forma la cetona mediante la adición de NaOH. [16] La amina, en este caso simple, no puede formar el ión iminio a partir de cetonas básicas; los métodos posteriores encontraron formas de incorporar cetonas en la reacción. [16] [17] La utilidad de esta reacción es evidente en el hecho de que incluso cuando se forma un isómero menos estable, la reacción continúa, demostrando su alta favorabilidad termodinámica. [12] [17]
Mecanismo de reacción
El producto general de la reacción puede ocurrir potencialmente a través de dos vías separadas: la reacción aza-Cope / Mannich, o una ciclación aza-Prins / transposición de pinacol . Estos mecanismos tienen diferentes propiedades estereoquímicas, que dilucidan el predominio de la reacción de aza-Cope / Mannich. La reacción aza-Cope / Mannich fuerza a cada átomo en el análogo de [1,5] dieno a someterse a una hibridación sp 2 , borrando la estereoquímica del material de partida en la posición R 'marcada, mientras que el reordenamiento aza-Prins / pinacol retiene la estereoquímica en la posición marcada Posición R ', que apunta a una prueba simple que revela el mecanismo activo. Un material de partida enantioméricamente puro en la posición "R" debe conducir a un producto racémico si el mecanismo dominante es la reacción aza-Cope / Mannich, mientras que la estereoquímica debe mantenerse si el mecanismo dominante es una ciclación aza-Prins / transposición de pinacol. ruta. Un simple experimento verificó que el producto era racémico, proporcionando una clara evidencia de la reacción de aza-Cope Mannich como mecanismo operativo. Experimentos adicionales verificaron esto, utilizando el conocimiento de que el ión carbenio formado en una ruta aza-Prins / pinacol se vería afectado por la capacidad de su sustituyente para estabilizar su carga positiva, cambiando así la reactividad de la ruta. Sin embargo, se demostró que una variedad de sustituyentes tienen poco efecto sobre el resultado de la reacción, lo que nuevamente apunta a la reacción de aza-Cope Mannich como el mecanismo operativo. [14] La literatura reciente del laboratorio de Shanahan apoya la rara vía aza-Prins / pinacol sólo asociada con un aumento significativo de la nucleofilicidad del alqueno y la electrofilicidad del iminio. [1] [6] [18] [19]
La reacción aza-Cope / Mannich muestra una alta diastereoselectividad, generalmente de acuerdo con los resultados de los experimentos estereoquímicos que aclaran el estado de transición del reordenamiento catiónico 2-aza-Cope , que se deduce que esta vía de reacción en tándem fue una parte integral de estos experimentos. La estereoquímica de la transposición es un poco más complicada cuando los sustituyentes alilo y amina se instalan en un anillo y, por tanto, cis o trans entre sí .
El material de partida de la reacción aza-Cope / Mannich, el amino alcohol, también se puede considerar relacionado con el reordenamiento de oxi-Cope (abajo), tanto por su velocidad de aceleración debido a la participación iónica, como por la función análoga de colapso del enol de la ciclación de Mannich y la tautomerización ceto-enol en la transposición de oxi-Cope. [7]
Aplicaciones sintéticas de la reacción 2-aza-Cope / Mannich
La reacción de aza-Cope / Mannich es a menudo la forma más eficaz de sintetizar anillos de pirrolidina y, por lo tanto, tiene varias aplicaciones en la síntesis total de productos naturales. Debido a su diastereoselectividad, esta reacción se ha agregado al catálogo de herramientas de síntesis asimétrica, como se ve en los muchos ejemplos de alcaloides asimétricos sintetizados usando la reacción. Como hemos visto en la primera reacción aza-Cope / Mannich y en la elucidación de la estereoquímica de la reacción, la reacción aza-Cope / Mannich se puede utilizar para formar anillos de pirrolidina y anillos de pirrolizidina . Puede usarse para crear muchas estructuras de anillo adicionales útiles en síntesis, como ciclos de indolizidina y anillos de indol . [1] [7]
(-) - Síntesis total de estricnina
El ejemplo clásico que demuestra la utilidad de esta reacción es la síntesis de estricnina de Overman. La estricnina es un alcaloide altamente venenoso de origen natural que se encuentra en el género de árboles y arbustos trepadores Strychnos . La estricnina se usa comúnmente como plaguicida para vertebrados pequeños. La primera síntesis total de estricnina , por RB Woodward, [20] representó un paso importante en la síntesis de productos naturales: ninguna molécula que se acercara a su complejidad había sido sintetizada antes. Las siguientes síntesis totales no se informaron hasta finales de la década de 1980, utilizando métodos similares, es decir, utilizando un intermedio disponible por estricnina degradada. Todas estas síntesis utilizaron duras condiciones. La síntesis de Overman evita estos problemas y es la primera síntesis total asimétrica de estricnina, aprovechando la diastereoselectividad y las condiciones de reacción suaves de la reacción de aza-Cope / Mannich. La etapa de reacción de aza-Cope / Mannich procedió con un rendimiento casi cuantitativo. En consecuencia, la síntesis de Overman es varios órdenes de magnitud más eficiente que sus predecesoras. [20]
La síntesis de estricnina de Overman representa un ejemplo útil de la preparación de precursores necesarios para el reordenamiento aza-Cope / Mannich, que representa el uso efectivo de una apertura de anillo epóxido . Los pasos clave de la síntesis del sustrato de transposición que conducen a los materiales de partida necesarios para la reacción aza-Cope / Mannich incluyeron una reacción de Stille para unir dos precursores, una epoxidación de un doble enlace usando hidroperóxido de terc-butilo , una reacción de Wittig para convertir la cetona en un alqueno y un paso de ciclación. La alquilación de amina (no mostrada), transforma la molécula en el sustrato de transposición. Significativamente, esta molécula muestra la precisión enantiomérica de la reacción aza-Cope / Mannich, ya que un material de partida enantiomérico simple dicta el enantiómero final: el enantiómero de estricnina se produjo usando el enantiómero del material de partida. [20] [21]
La síntesis de Overman, con detalles en profundidad de la síntesis del sustrato de transposición, así como los pasos finales de la reacción, se detalla aquí: Síntesis de Overman de (-) - estricnina .
Síntesis de (-) - crinina
La crinina es un alcaloide de la familia Amaryllidaceae , y su síntesis total asimétrica fue una de las primeras en utilizar la reacción aza-Cope / Mannich. Esta síntesis representa un paso significativo en el desarrollo de la reacción de aza-Cope / Mannich, ya que aprovecha varias de las estrategias sintéticas más útiles características de la reacción. Esta reacción aprovecha la alta diastereoselectividad del reordenamiento catiónico-2-aza-Cope, así como el uso del grupo cianometilo para proteger la amina durante la adición de vinil-litio y como grupo saliente para promover la formación de iminio, asistido por la adición de nitrato de plata . [22] Esta síntesis es un ejemplo de muchos de los grupos cianometilo que proporcionan una ruta sintéticamente útil hacia la formación de pirrolidina e indolizidina.
Síntesis de alcaloides tricíclicos puenteados
Overman y sus colaboradores desarrollaron métodos para sintetizar estructuras tricíclicas puenteadas complicadas utilizando la reacción de aza-Cope / Mannich. Estas estructuras aza-tricíclicas se encuentran en la compleja familia de alcaloides Stemona , así como en fármacos potenciales como algunos inmunosupresores . El ejemplo que se muestra es una reacción fácil que combina un material de partida de sal de 1-aza-biciclo [2.2.1] heptano con paraformaldehído a 80 ° C para formar la estructura fundamental aza-tricíclica de las moléculas del alcaloide Stemona . De manera sobresaliente, a pesar de la superposición orbital desfavorable debido a la esterilidad de este sistema de anillo, la reacción procede con un rendimiento del 94%, destacando el poder de esta reacción incluso en condiciones desfavorables. [23]
Apertura y expansión general del anillo
La reacción de aza-Cope / Mannich, cuando se combina con ciclos de anillo existentes, se usa a menudo para crear ciclos de indolizidina (una pirrolidina conectada a un anillo de ciclohexano). Esta anulación de anillo típica , donde el resto de ciclopentano se abre con la transposición y se cierra con la ciclación de Mannich para formar un anillo de seis miembros unido a un anillo de pirrolidina, mientras que la anulación aza-Cope / Mannich más popular, no es la única. También es posible sintetizar ciclos de anillo de siete miembros, ya que los iones enol e iminio permanecen lo suficientemente cerca como para sufrir la ciclación de Mannich. [22] No se ha informado de la síntesis de macrociclo usando esta reacción, debido a la falta de proximidad entre el enol y el iminio. [6] Las vinil oxazolidinas también se pueden usar como sustratos de transposición. Esta transposición crea primero la vinil oxazolidina a partir del ataque del aminobutenol sobre la ciclohexanona, que luego se somete a la reacción aza-Cope / Mannich usando calor y ácido (Lewis o prótico) . Este ejemplo se rompe y luego forma un anillo de cinco miembros. Los ejemplos más complejos unen la oxazolidina a otro anillo, presentando métodos adicionales para la formación de ciclos de indolizidina. [24]
Alcance de la reacción aza-Cope / Mannich
La reacción de aza-Cope / Mannich tiene numerosas ventajas en comparación con otros métodos. Las suaves condiciones de la reacción no coinciden: calentamiento ligero, normalmente no superior a 80 ° C, una amplia gama de disolventes y adición de 1 equivalente estequiométrico de ácido, comúnmente ácido canforsulfónico (CSA) o un ácido de Lewis. Otras rutas hacia la síntesis de pirrolidina no pueden competir con la estereoespecificidad, las aplicaciones a gran escala en estructuras que contienen derivados de pirrolidina y un gran alcance de posibles materiales de partida. La reacción exhibe una alta diastereoselectividad y es robusta, avanzando incluso cuando se enfrenta a una superposición orbital deficiente en el estado de transición . [1]
Las ventajas de la reacción aza-Cope / Mannich han motivado la investigación sobre la síntesis de los materiales de partida para la reacción, que se dividen en dos categorías principales: adición de amina y formación de iminio (rojo) e instalación del sustituyente de vinilo (azul). Se puede usar una amplia variedad de N-sustituyentes (R), alquilo y arilo, en la reacción, algunos de los cuales afectan el resultado estereoquímico de la reacción. Los grupos vinilo están generalmente limitados a aquellos que están 1,1 o 1,2-disustituidos (vinilo con sustituyentes en R 1 , y R 1 , R 2 respectivamente), tolerando una amplia gama de variedad electrónica y estérica. [1]
Adición de amina y formación de iminio
Apertura del anillo de epóxido
La cepa de anillo de epóxidos proporciona una metodología útil para la instalación de un grupo amina a dos átomos de distancia de un grupo alcohol. El epóxido puede romperse primero por ataque nucleofílico de bromuro. También pueden usarse como nucleófilos aminas primarias, aminas aromáticas o anilidas de litio . La O-metilación protectora a menudo sigue este paso y avanza fácilmente.
Cuando los estéricos permiten el ataque solo sobre el carbono apropiado (el carbono terminal en oposición al segundo carbono), el ataque directo por un nitrógeno intramolecular es efectivo, como es el caso de la síntesis de estricnina . [16] [25]
Formación de iones de imio
La forma más común de generar el ión iminio a partir de la amina instalada es mediante la adición de formaldehído o paraformaldehído , que experimenta una condensación catalizada por ácido para formar el iminio. La síntesis de estricnina de Overman tipifica este método. [6] [25] Ocasionalmente, se utilizan carbonilos intramoleculares. [9] Otros métodos para la formación de iones iminio incluyen el uso de grupos cianometilo o el uso de oxazolidinas como precursores de carbonilo .
Alquilación de amina
La alquilación de amina representa un método común para obtener precursores de imina. La alquilación de amina por reacción directa de S N 2 sólo es útil ocasionalmente en la producción de materiales de partida debido a la alta propensión de las aminas al sobrequilato. [25] La aminación reductora es un procedimiento de alquilación más común y eficaz, tipificado en el primer reordenamiento aza-Cope . [16] [26] [27] El método más útil y estándar de alquilación de amina es hacer que la amina forme un enlace amida y posteriormente reducirlo, a menudo con hidruro de litio y aluminio . [9]
Uso de oxazolidina
Las cetonas y los aldehídos estéricamente impedidos no son adecuados para la reacción básica de aza-Cope / Mannich, ya que la amina no puede formar un ión iminio con ellos. La formación de oxazolina deshidratante seguida de calentamiento en presencia de un equivalente completo de ácido presenta una forma de solucionar este problema. Overman ha informado del uso de oxizolidinas para generar el ión iminio necesario para la reacción. Tras la formación, Overman demostró que se pueden usar ciclohexanonas para el componente carbonilo en la síntesis de pirrolidina. [17] Esta reacción procedió con varias formas de ciclohexanonas. Cuando se sustituyó una cetona acíclica, la reacción procedió con bajo rendimiento, destacando la ventaja termodinámica de la liberación de ciclohexanona del carbonilo de doble enlace, ya que crea una tensión de enlace desfavorable en la conformación de la silla. Esto representa una de las construcciones más convenientes del sistema de anillo de 1-azaespiro [4,5] decano, un producto natural útil. [17]
Instalación del sustituyente de vinilo
Vinilación de cetonas
La vinilación puede ofrecer ventajas sintéticas adicionales, lo que permite ampliar la funcionalidad de la reacción. [23] Normalmente se utilizan reactivos de organolitio . A menudo, se agregará un sustituyente o grupo protector al nitrógeno, aunque esto no siempre es necesario. La adición de litio a la reacción tiene un efecto importante en la estereoquímica del material de partida, ya que el nitrógeno lo coordina. Los materiales de partida afectados por esta coordinación generalmente dan como resultado precursores anti aza-Cope, mientras que los que no lo son, como los que contienen aminas con impedimentos estéricos altamente sustituidos, dan como resultado precursores syn. Por tanto, la naturaleza del sustituyente de nitrógeno es de gran importancia . [6] [25]
Uso del grupo cianometilo
Los grupos cianometilo representan una manera fácil de proteger un ión iminio durante la vinilación alílica de la cetona. Los grupos y análogos de cianamida se han utilizado a menudo en la generación de iones iminio. Por lo general, se instalan mediante adición nucleofílica sobre un ión iminio, generalmente producido por alquilación de amina con formaldehído. El ion iminio queda así enmascarado. [28] De ello se deduce que el uso de un grupo cianometilo proporciona una forma eficaz de controlar la reacción aza-Cope / Mannich. El grupo cianometilo protege el nitrógeno en la posición 2 durante la formación del otro análogo alílico por lógica similar al cianuro de tipo umpolung . Posteriormente, proporciona un buen grupo saliente para la formación del ión iminio, de acuerdo con su uso en la generación de iones iminio. [29] La generación de iones de imino a partir de grupos cianometilo normalmente se promueve mediante la adición de nitrato de plata, aunque se han utilizado otros compuestos de plata y cobre. Este paso adicional permite un control más preciso de la generación de iones iminio. [6] [29] Es importante destacar que estas reacciones preparatorias deben llevarse a cabo a -78 ° C para evitar la interacción cianometil / vinil-litio. Este método también permite muchos N-sustituyentes diferentes y puede usarse para simplificar la síntesis de octahidroindoles y pirroles . [1] [29]
Los reordenamientos de 1 y 3 aza-Cope
Los reordenamientos 1 y 3-aza-Cope son oscuros en comparación con el reordenamiento catiónico 2-aza-Cope debido a sus energías de activación, que son comparativamente mucho más altas que las del reordenamiento catiónico 2-aza-Cope.
El 1- y 3-aza-Cope tienen un sesgo hacia la formación de imina en oposición a la formación de enamina, ya que el enlace π carbono-nitrógeno es más fuerte que el enlace σ carbono-nitrógeno, lo que significa que el reordenamiento 3-aza-Cope se favorece termodinámicamente, mientras que el reordenamiento 1-aza-Cope no lo es: la imina tiene casi 10 kcal / mol menos de energía. Por lo tanto, las grandes barreras de activación de 3-aza Cope tienen una base cinética. [30] La investigación sobre los reordenamientos 1 y 3-aza-Cope se ha centrado en encontrar buenas fuerzas impulsoras para reducir las barreras de activación. Varias versiones de estos reordenamientos se han optimizado para la utilidad sintética. El reordenamiento 1-aza-Cope normalmente se empareja con fuerzas impulsoras termodinámicas. Las transposiciones de 3-aza-Cope se realizan generalmente de forma catiónica para reducir la barrera cinética a su producto termodinámicamente favorable. [30] [31]
Estos reordenamientos siguen gran parte de la lógica mecanicista del reordenamiento catiónico 2-Aza-Cope . Los reordenamientos 1 y 3-aza-Cope ocurren preferentemente a través de estados de transición de la silla (y retienen la estereoquímica, de manera similar al reordenamiento catiónico 2-aza-Cope), y se aceleran con la introducción de una carga positiva , ya que esto da la estado de transición de carácter más diradical / dipolar. [31] Se espera que el reordenamiento 3-aza-Cope (y por lo tanto también el reordenamiento 1-aza-Cope, que pasa por el mismo estado de transición) muestre un carácter aún menos aromático en su estado de transición en comparación con el reordenamiento Cope y catiónico Reordenamiento -2-aza-Cope, contribuyendo a las temperaturas más altas requeridas (cercanas a las temperaturas requeridas para el reordenamiento de Cope, a veces incluso más altas, de 170 a 300 grados) para superar las barreras de activación cinética para estos arreglos. [3] [31] [32]
El reordenamiento 3-aza-Cope
La reacción 3-aza-Cope se descubrió poco después de que se identificara el reordenamiento 2-aza-Cope, debido a su relación análoga con el reordenamiento de Claisen. De hecho, en los primeros trabajos, esta versión del reordenamiento aza-Cope a menudo se denomina reordenamiento amino-Claisen, una tergiversación del reordenamiento, ya que esto implicaría que tanto nitrógeno como oxígeno están en la molécula. [3] Esta transposición puede usarse para formar anillos heterocíclicos que involucran carbono, más comúnmente piperidina.
Uno de los primeros ejemplos de esta disposición fue identificado por Burpitt, quien reconoció la transposición que se produce en las sales de amonio, que, debido a su naturaleza cargada, procedían de forma exotérmica sin adición de calor; lo que es más importante, sin un nitrógeno tetrasustituido, la transposición no se produjo. [33] Siguiendo esta lógica, gran parte de la investigación sobre el reordenamiento 3-aza-Cope se ha centrado en versiones cargadas de iones híbridos de esta reacción, ya que la distribución de carga ayuda a reducir la barrera de activación: en ciertos casos, el reordenamiento puede ocurrir a temperaturas como bajo como -20 ° C. [30] [34]
HIll y Gilman informaron por primera vez de un reordenamiento general de 3-aza-Cope sin carga en 1967. Tras la creación de enaminas apropiadamente sustituidas, el calentamiento intenso produjo un reordenamiento casi completo del producto de imina. Sin embargo, esta vía de reordenamiento tiene una utilidad limitada. [35]
El reordenamiento 1-aza-Cope
La primera reacción 1-aza-Cope descubierta fue un análogo simple a la reacción genérica de Cope y requirió calor intenso para superar su gran barrera de activación termodinámica; Por tanto, la mayor parte del trabajo posterior sobre el reordenamiento 1-aza-Cope se ha centrado en emparejar el arreglo con una fuerza termodinámica impulsora para evitar estas duras condiciones de reacción. Se ha planteado la hipótesis de que el estado de transición determinante de la tasa de reordenamiento 1-aza-Cope tiene un carácter de estado de transición diradical y dipolar parcial debido a la presencia del heteroátomo. [4]
Fowler y sus compañeros de trabajo han ideado un esquema que moviliza el reordenamiento 1-aza-Cope como una ruta sintéticamente útil. [3] Fowler y colaboradores reconocieron que debido a que la barrera para la reacción radica en la preferencia termodinámica del nitrógeno de permanecer como una imina, la estabilización del nitrógeno podría tener un efecto termodinámicamente beneficioso. Con ese fin, Fowler y colaboradores instalaron un grupo carbonilo en el nitrógeno, con la hipótesis de que el par solitario del nitrógeno se estabilizaría mediante la participación en un enlace amida, y que la electronegatividad de este grupo amida reduciría el LUMO del grupo imina. haciendo que el estado de transición sea más favorable. [3] Usando esta estrategia, Fowler y sus colaboradores pudieron usar el reordenamiento 1-aza-Cope para crear derivados de piperidina y piridina . Se demostró que esta estrategia es relativamente robusta, lo que permite la formación de productos incluso cuando se fuerza a través de un estado de transición de bote, cuando se perturba con efectos sustituyentes o se pone en competencia con reordenamientos alternativos. [3] También es significativa la relativa facilidad de producción de los reactivos, que usa una reacción de Diels-Alder emparejada con pasos de trabajo relativamente simples, lo que permite síntesis usando ciclos complejos. [3]
Otros métodos para superar esta barrera termodinámica incluyen emparejarla con la liberación de tensión del anillo de ciclopropano, lo que permite que la reacción se desarrolle a temperaturas mucho más bajas. [30] [36]
Ver también
- Reseñas de Overman [1] [37] y Siegfried Blechert . [38]
Referencias
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