BRAF es un gen humano que codifica una proteína llamada B-Raf. El gen también se denomina protooncogén B-Raf y homólogo B del oncogén viral del sarcoma murino v-Raf , mientras que la proteína se conoce más formalmente como serina / treonina-proteína quinasa B-Raf . [5] [6]
BRAF | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | BRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, B-Raf protooncogén, serina / treonina quinasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 164757 MGI : 88190 HomoloGene : 3197 GeneCards : BRAF | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 140,72 - 140,92 Mb | Crónicas 6: 39,6 - 39,73 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína B-Raf participa en el envío de señales dentro de las células que participan en la dirección del crecimiento celular . En 2002, se demostró que estaba mutado en algunos cánceres humanos . [7]
Algunas otras mutaciones hereditarias de BRAF causan defectos de nacimiento.
Se han desarrollado medicamentos que tratan los cánceres provocados por mutaciones de BRAF . Dos de estos medicamentos, vemurafenib [8] y dabrafenib, están aprobados por la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa tardía. Vemurafenib fue el primer fármaco aprobado que surgió del descubrimiento de fármacos basados en fragmentos . [9]
Función
B-Raf es un miembro de la familia de quinasas Raf de proteínas quinasas de transducción de señales de crecimiento . Esta proteína juega un papel en la regulación de la vía de señalización MAP quinasa / ERK , que afecta la división , diferenciación y secreción celular . [10]
Estructura
B-Raf es una proteína quinasa específica de serina / treonina de transducción de señales regulada de 766 aminoácidos . En términos generales, se compone de tres dominios conservados característicos de la familia de quinasas Raf : región conservada 1 (CR1), un dominio autorregulador de unión a Ras - GTP [11] , región conservada 2 (CR2), una bisagra rica en serina región y la región conservada 3 (CR3), un dominio de proteína quinasa catalítica que fosforila una secuencia consenso en sustratos de proteína. [12] En su conformación activa, B-Raf forma dímeros a través de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas de sus dominios quinasa. [13]
CR1
La región conservada 1 autoinhibe el dominio quinasa de B-Raf (CR3) de modo que la señalización de B-Raf está regulada en lugar de constitutiva. [12] Los residuos 155-227 [14] constituyen el dominio de unión a Ras (RBD), que se une al dominio efector de Ras-GTP para liberar CR1 y detener la inhibición de la quinasa. Los residuos 234-280 comprenden un motivo de dedo de zinc de unión a DAG / éster de forbol que participa en el acoplamiento de la membrana B-Raf después de la unión a Ras. [14] [15]
CR2
Conserved Region 2 (CR2) proporciona un enlazador flexible que conecta CR1 y CR3 y actúa como una bisagra. [ cita requerida ]
CR3
Conservada Región 3 (CR3), residuos 457–717, [14] constituye el dominio de quinasa enzimática de B-Raf. Esta estructura en gran parte conservada [16] es bi-lobal, conectada por una región de bisagra corta. [17] El lóbulo N más pequeño (residuos 457–530) es el principal responsable de la unión de ATP, mientras que el lóbulo C más grande (residuos 535–717) se une a las proteínas del sustrato . [16] El sitio activo es la hendidura entre los dos lóbulos, y el residuo catalítico Asp 576 se encuentra en el lóbulo C, mirando hacia el interior de esta hendidura. [14] [16]
Subregiones
P-Loop
El bucle P de B-Raf (residuos 464–471) estabiliza los grupos fosfato no transferibles de ATP durante la unión de la enzima ATP. Específicamente, las amidas de la cadena principal S 467, F 468 y G 469 se unen por enlace de hidrógeno al β-fosfato de ATP para anclar la molécula. Se han determinado motivos funcionales B-Raf analizando la homología de PKA analizada por Hanks y Hunter con el dominio quinasa B-Raf. [dieciséis]
Bolsillo de unión a nucleótidos
V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 y A 481 forman un bolsillo hidrofóbico dentro del cual la adenina de ATP está anclada a través de atracciones de Van der Waals en la unión de ATP. [16] [18]
Bucle catalítico
Los residuos 574–581 componen una sección del dominio quinasa responsable de sustentar la transferencia del γ-fosfato de ATP al sustrato proteico de B-Raf. En particular, el D 576 actúa como un aceptor de protones para activar el oxígeno hidroxílico nucleofílico en los residuos de serina o treonina del sustrato, permitiendo que la reacción de transferencia de fosfato se produzca mediada por catálisis básica . [dieciséis]
Motivo DFG
D594, F595 y G596 componen un motivo central para la función de B-Raf tanto en su estado inactivo como activo. En el estado inactivo, F595 ocupa el bolsillo de unión a nucleótidos, lo que impide la entrada de ATP y disminuye la probabilidad de catálisis enzimática. [13] [18] [19] En el estado activo, D594 quelatos la divalente de magnesio de cationes que estabiliza los grupos beta y γ-fosfato de ATP, la orientación de la γ-fosfato para la transferencia. [dieciséis]
Bucle de activación
Los residuos 596-600 forman fuertes interacciones hidrófobas con el bucle P en la conformación inactiva de la quinasa, bloqueando la quinasa en su estado inactivo hasta que el bucle de activación se fosforila, desestabilizando estas interacciones con la presencia de carga negativa. Esto desencadena el cambio al estado activo de la quinasa. Específicamente, L597 y V600 del bucle de activación interactúan con G466, F468 y V471 del bucle P para mantener inactivo el dominio quinasa hasta que se fosforila. [17]
Enzimología
B-Raf es una proteína quinasa específica de serina / treonina . Como tal, cataliza la fosforilación de residuos de serina y treonina en una secuencia de consenso sobre proteínas diana por ATP , produciendo ADP y una proteína fosforilada como productos. [16] Dado que es una quinasa de transducción de señales altamente regulada , B-Raf debe unirse primero a Ras - GTP antes de volverse activo como enzima. [15] Una vez que se activa B-Raf, un núcleo catalítico de proteína quinasa conservada fosforila sustratos proteicos al promover el ataque nucleofílico del sustrato activado serina o treonina hidroxilo átomo de oxígeno sobre el grupo γ-fosfato de ATP mediante sustitución nucleófila bimolecular . [16] [20] [21] [22]
Activación
Alivio de la autoinhibición de CR1
El dominio quinasa (CR3) de las quinasas Raf humanas es inhibido por dos mecanismos: autoinhibición por su propio dominio CR1 de unión a Ras - GTP regulador y una falta de fosforilación postraduccional de residuos clave de serina y tirosina (S338 e Y341 para c-Raf ) en la región de bisagra CR2. Durante la activación de B-Raf, el dominio CR1 autoinhibidor de la proteína primero une el dominio efector de Ras-GTP al dominio de unión a Ras de CR1 (RBD) para liberar el dominio de quinasa CR3 como otros miembros de la familia de quinasas Raf humana . La interacción CR1-Ras se fortalece posteriormente mediante la unión del subdominio rico en cisteína (CRD) de CR1 a Ras y fosfolípidos de membrana . [12] A diferencia de A-Raf y C-Raf , que deben fosforilarse en residuos CR2 que contienen hidroxilo antes de liberar completamente CR1 para que se active, B-Raf se fosforila constitutivamente en CR2 S445. [23] Esto permite que la fosfoserina cargada negativamente repele CR1 inmediatamente a través de interacciones estéricas y electrostáticas una vez que el dominio regulador está libre, liberando el dominio quinasa CR3 para interactuar con las proteínas del sustrato.
Activación del dominio CR3
Después de que se libera el dominio regulador autoinhibidor de CR1, el dominio de quinasa CR3 de B-Raf debe cambiar a su conformador activo de unión a ATP antes de que pueda catalizar la fosforilación de proteínas . En la conformación inactiva, F595 del motivo DFG bloquea el bolsillo de unión de la adenina hidrófoba mientras que los residuos del bucle de activación forman interacciones hidrófobas con el bucle P, impidiendo que el ATP acceda a su sitio de unión. Cuando el bucle de activación está fosforilado, la carga negativa del fosfato es inestable en el entorno hidrófobo del bucle P. Como resultado, el bucle de activación cambia de conformación y se extiende a lo largo del lóbulo C del dominio quinasa . En este proceso, forma interacciones estabilizadoras de la hoja β con la hebra β6. Mientras tanto, el residuo fosforilado se acerca a K507, formando un puente salino estabilizador para bloquear el circuito de activación en su lugar. El motivo DFG cambia de conformación con el bucle de activación, lo que hace que F595 se mueva fuera del sitio de unión del nucleótido de adenina y en un bolsillo hidrofóbico bordeado por las hélices αC y αE . Juntos, DFG y el movimiento del bucle de activación tras la fosforilación abren el sitio de unión de ATP . Dado que todos los demás dominios catalíticos y de unión a sustrato ya están en su lugar, la fosforilación del bucle de activación solo activa el dominio quinasa de B-Raf a través de una reacción en cadena que esencialmente elimina una tapa de un sitio activo preparado de otro modo. [17]
Mecanismo de catálisis
Para catalizar eficazmente la fosforilación de proteínas mediante la sustitución bimolecular de residuos de serina y treonina con ADP como grupo saliente , B-Raf primero debe unirse al ATP y luego estabilizar el estado de transición a medida que se transfiere el γ-fosfato de ATP. [dieciséis]
Unión de ATP
B-Raf se une al ATP anclando el nucleótido de adenina en un bolsillo no polar (amarillo, Figura 1) y orientando la molécula a través de enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas con grupos fosfato. Además de la unión de fosfato del motivo DFG y del bucle P descrita anteriormente, K483 y E501 desempeñan funciones clave en la estabilización de los grupos fosfato no transferibles. La carga positiva en la amina primaria de K483 le permite estabilizar la carga negativa en los grupos ATP α- y β-fosfato cuando el ATP se une. Cuando no hay ATP, la carga negativa del grupo carboxilo E501 equilibra esta carga. [16] [17]
Fosforilación
Una vez que el ATP se une al dominio de la quinasa B-Raf, D576 del bucle catalítico activa un grupo hidroxilo de sustrato, lo que aumenta su nucleofilicidad para impulsar cinéticamente la reacción de fosforilación mientras que otros residuos del bucle catalítico estabilizan el estado de transición (Figura 2). N581 quela el catión de magnesio divalente asociado con ATP para ayudar a orientar la molécula para una sustitución óptima. K578 neutraliza la carga negativa en el grupo γ-fosfato de ATP para que el residuo de sustrato ser / thr activado no experimente tanta repulsión electrón-electrón cuando ataca el fosfato. Después de que se transfiere el grupo fosfato, se liberan ADP y la nueva fosfoproteína. [dieciséis]
Inhibidores
Dado que los mutantes de B-Raf constitutivamente activos comúnmente causan cáncer (ver Importancia clínica) al enviar señales excesivas a las células para que crezcan, se han desarrollado inhibidores de B-Raf tanto para las conformaciones inactiva como activa del dominio quinasa como candidatos terapéuticos para el cáncer. [17] [18] [19]
Sorafenib
BAY43-9006 ( Sorafenib , Nexavar) es un inhibidor de B-Raf y C-Raf mutante V600E aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer primario de hígado y riñón . Bay43-9006 desactiva el dominio quinasa B-Raf bloqueando la enzima en su forma inactiva. El inhibidor logra esto bloqueando el bolsillo de unión de ATP a través de una alta afinidad por el dominio quinasa. Luego une el bucle de activación clave y los residuos del motivo DFG para detener el movimiento del bucle de activación y el motivo DFG a la conformación activa. Finalmente, un resto de trifluorometilfenilo bloquea estéricamente el motivo DFG y el sitio de conformación activo del bucle de activación, lo que hace imposible que el dominio de quinasa cambie la conformación para volverse activo. [17]
El anillo de piridilo distal de BAY43-9006 se ancla en el bolsillo de unión a nucleótidos hidrófobo del lóbulo N de la quinasa, interactuando con W531, F583 y F595. Las interacciones hidrofóbicas con el bucle catalítico F583 y el motivo DFG F595 estabilizan la conformación inactiva de estas estructuras, disminuyendo la probabilidad de activación enzimática. La interacción hidrófoba adicional de K483, L514 y T529 con el anillo de fenilo central aumenta la afinidad del dominio quinasa por el inhibidor. La interacción hidrofóbica de F595 con el anillo central también disminuye la favorabilidad energética de un cambio de conformación DFG aún más. Finalmente, las interacciones polares de BAY43-9006 con el dominio quinasa continúan esta tendencia de aumentar la afinidad de la enzima por el inhibidor y estabilizar los residuos de DFG en la conformación inactiva. El hidrógeno de E501 y C532 enlaza los grupos urea y piridilo del inhibidor respectivamente, mientras que el carbonilo de urea acepta un enlace de hidrógeno del nitrógeno amida de la cadena principal de D594 para bloquear el motivo DFG en su lugar. [17]
El resto trifluorometilfenilo cementa la favorabilidad termodinámica de la conformación inactiva cuando el dominio quinasa está unido a BAY43-9006 bloqueando estéricamente el bolsillo hidrofóbico entre las hélices αC y αE que el motivo DFG y el bucle de activación habitarían al desplazarse a sus ubicaciones en el conformación activa de la proteína. [17]
Vemurafenib
PLX4032 ( Vemurafenib ) es un inhibidor de B-Raf mutante V600 aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma en etapa tardía . [13] A diferencia de BAY43-9006 , que inhibe la forma inactiva del dominio quinasa, Vemurafenib inhibe la forma activa "DFG-in" de la quinasa, [18] [19] anclándose firmemente en el sitio de unión al ATP. Al inhibir solo la forma activa de la quinasa, Vemurafenib inhibe selectivamente la proliferación de células con B-Raf no reguladas, normalmente aquellas que causan cáncer .
Dado que Vemurafenib solo se diferencia de su precursor, PLX4720, en un anillo de fenilo añadido por razones farmacocinéticas , [19] el modo de acción de PLX4720 es equivalente al de Vemurafenib. PLX4720 tiene buena afinidad por el sitio de unión de ATP en parte porque su región de anclaje, una bicíclica de indol 7-aza , solo difiere de la adenina natural que ocupa el sitio en dos lugares donde los átomos de nitrógeno han sido reemplazados por carbono. Esto permite que se conserven fuertes interacciones intermoleculares como el enlace de hidrógeno N7 con C532 y el enlace de hidrógeno N1 con Q530. El excelente ajuste dentro del bolsillo hidrofóbico de unión a ATP (C532, W531, T529, L514, A481) también aumenta la afinidad de unión. El enlace de hidrógeno del enlazador de cetona al agua y el difluorofenilo encajan en un segundo bolsillo hidrófobo (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 y F583) contribuyen a la excepcionalmente alta afinidad de unión en general. La unión selectiva a Raf activo se logra mediante el grupo propilo terminal que se une a un bolsillo selectivo de Raf creado por un desplazamiento de la hélice αC. La selectividad para la conformación activa de la quinasa se incrementa adicionalmente por un grupo sulfonamida desprotonado sensible al pH que se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno con el péptido principal NH de D594 en el estado activo. En el estado inactivo, el grupo sulfonamida del inhibidor interactúa con el carbonilo de la columna vertebral de ese residuo, creando repulsión. Por tanto, Vemurafenib se une preferentemente al estado activo del dominio quinasa de B-Raf. [18] [19]
Significación clínica
Las mutaciones en el gen BRAF pueden causar enfermedades de dos formas. Primero, las mutaciones pueden heredarse y causar defectos de nacimiento. En segundo lugar, las mutaciones pueden aparecer más adelante en la vida y causar cáncer, como oncogén .
Las mutaciones hereditarias en este gen causan el síndrome cardiofaciocutáneo , una enfermedad caracterizada por defectos cardíacos, retraso mental y una apariencia facial distintiva. [24]
Se han encontrado mutaciones en este gen en cánceres, incluidos linfoma no Hodgkin , cáncer colorrectal , melanoma maligno , carcinoma papilar de tiroides , carcinoma de pulmón de células no pequeñas , adenocarcinoma de pulmón , tumores cerebrales que incluyen glioblastoma y xantoastrocitoma pleomórfico , así como inflamatorios. enfermedades como la enfermedad de Erdheim-Chester . [10]
La mutación V600E del gen BRAF se ha asociado con la leucemia de células pilosas en numerosos estudios y se ha sugerido su uso en la detección del síndrome de Lynch para reducir el número de pacientes que se someten a una secuenciación MLH1 innecesaria . [25] [26]
Mutantes
Se han identificado más de 30 mutaciones del gen BRAF asociadas con cánceres humanos. La frecuencia de mutaciones de BRAF varía ampliamente en los cánceres humanos, desde más del 80% en los melanomas y nevos , hasta un 0-18% en otros tumores , como el 1-3% en los cánceres de pulmón y el 5% en el cáncer colorrectal . [27] En el 90% de los casos, la timina se sustituye por adenina en el nucleótido 1799. Esto lleva a que la valina (V) sea sustituida por glutamato (E) en el codón 600 (ahora denominado V600E ) en el segmento de activación que tiene se ha encontrado en cánceres humanos. [28] Esta mutación se ha observado ampliamente en el carcinoma papilar de tiroides , el cáncer colorrectal, el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas . [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] La mutación BRAF-V600E está presente en 57% de los pacientes con histiocitosis de células de Langerhans. [36] La mutación V600E es una posible mutación impulsora en el 100% de los casos de leucemia de células pilosas . [37] Se ha detectado una alta frecuencia de mutaciones de BRAF V600E en el ameloblastoma, una neoplasia odontogénica benigna pero localmente infiltrante. [38] La mutación V600E también puede estar vinculada, como una mutación de un solo conductor (una "pistola humeante" genética) a ciertos casos de desarrollo de craneofaringioma papilar . [39]
Otras mutaciones que se han encontrado son R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V5995D, V799K, V599K , etc. y la mayoría de estas mutaciones se agrupan en dos regiones: el bucle P rico en glicina del lóbulo N y el segmento de activación y las regiones flanqueantes. [17] Estas mutaciones cambian el segmento de activación de estado inactivo a estado activo, por ejemplo, en el artículo citado anteriormente se informó que la cadena lateral alifática de Val599 interactúa con el anillo de fenilo de Phe467 en el bucle P. Se esperaría que la sustitución de la cadena lateral de Val hidrofóbica de tamaño mediano con un residuo más grande y cargado como el que se encuentra en el cáncer humano (Glu, Asp, Lys o Arg) desestabilice las interacciones que mantienen el motivo DFG en una conformación inactiva, por lo que se invierte la segmento de activación en la posición activa. Dependiendo del tipo de mutación, la actividad de la quinasa hacia MEK también puede variar. La mayoría de los mutantes estimulan la actividad de la quinasa B-Raf mejorada hacia MEK. Sin embargo, algunos mutantes actúan a través de un mecanismo diferente porque, aunque su actividad hacia MEK se reduce, adoptan una conformación que activa C-RAF de tipo salvaje, que luego envía señales a ERK .
BRAF-V600E
- BRAF V600E es un determinante de la sensibilidad a los inhibidores del proteasoma . La vulnerabilidad a los inhibidores del proteasoma depende de la señalización BRAF persistente, porque el bloqueo de BRAF-V600E por PLX4720 revirtió la sensibilidad al carfilzomib en las células cancerosas colorrectales mutantes BRAF. La inhibición del proteasoma podría representar una valiosa estrategia de direccionamiento en tumores colorrectales mutantes BRAF V600E. [40]
Inhibidores de BRAF
Como se mencionó anteriormente, algunas empresas farmacéuticas están desarrollando inhibidores específicos de la proteína B-raf mutada para uso contra el cáncer porque BRAF es un objetivo bien conocido y de alto rendimiento. [18] [41] Vemurafenib (RG7204 o PLX4032) fue autorizado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . Como Zelboraf para el tratamiento del melanoma metastásico en agosto de 2011 según los datos clínicos de Fase III. Se observó una mejor supervivencia, así como una tasa de respuesta al tratamiento del 53%, en comparación con el 7-12% con el mejor tratamiento quimioterapéutico anterior, la dacarbazina . [42] En ensayos clínicos, B-Raf aumentó la probabilidad de supervivencia del paciente con melanoma metastásico. A pesar de la alta eficacia del fármaco, el 20% de los tumores aún desarrollan resistencia al tratamiento. En ratones, el 20% de los tumores se vuelven resistentes después de 56 días. [43] Si bien los mecanismos de esta resistencia aún se disputan, algunas hipótesis incluyen la sobreexpresión de B-Raf para compensar las altas concentraciones de Vemurafenib [43] y la regulación ascendente de la señalización del crecimiento. [44]
Los inhibidores de B-Raf más generales incluyen GDC-0879, PLX-4720, Sorafenib , dabrafenib y LGX818
Interacciones
Se ha demostrado que BRAF (gen) interactúa con:
- AKT1 , [45]
- C-Raf , [46]
- HRAS , [47] [48] y
- YWHAB . [49] [50]
Referencias
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enlaces externos
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- Encontrar fallas en BRAF : publicación de blog de Cancer Research UK sobre el descubrimiento de mutaciones de BRAF que causan cáncer (video incluido)
- Ubicación del genoma humano BRAF y página de detalles del gen BRAF en UCSC Genome Browser .
Este artículo incorpora material de dominio público del documento del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .: "Diccionario de términos de cáncer" . Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .