Tirosina quinasa de Bruton

Quinasa que juega un papel crucial en el desarrollo de las células B.

BTK
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1AWW , 1AWX , 1B55 , 1BTK , 1BWN , 1K2P , 1QLY , 2GE9 , 2Z0P , 3Gen , 3K54 , 3OCS , 3OCT , 3P08 , 3PIX , 3PIY , 3PIZ , 3PJ1 , 3PJ2 , 3PJ3 , 4NWM , 4OT5 , 4OT6 , 4OTF , 4OTQ , 4OTR , 4RFY, 4RFZ , 4RG0 , 4YHF , 4Z3V , 4ZLY , 4ZLZ , 5BPY , 5BQ0 , 5FBN , 4RX5 , 5FBO
Identificadores
Alias	BTK , AGMX1, AT, ATK, BPK, IMD1, PSCTK1, XLA, tirosina quinasa de Bruton, IGHD3
Identificaciones externas	OMIM : 300300 MGI : 88216 HomoloGene : 30953 GeneCards : BTK
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma X (humano) [1] Banda Xq22.1 Comienzo 101,349,447 pb [1] Final 101,390,796 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma X (ratón) [2] Banda X E3 | X 56,18 cm Comienzo 134,542,336 pb [2] Final 134.583.570 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • la unión de iones metálicos • unión de nucleótidos • unión de lípidos • señalización de unión al receptor • proteína de unión idénticos • actividad de proteína quinasa • actividad de transferasa • actividad quinasa • vinculante fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato • no atraviesa la membrana actividad proteína tirosina quinasa • ATP vinculante • GO: 0001948 unión a proteínas • actividad de proteína tirosina quinasa Componente celular • citoplasma • núcleo • membrana • balsa de membrana • componente extrínseco del lado citoplasmático de la membrana plasmática • GO: 0016023 vesícula citoplasmática • citosol • membrana plasmática • región perinuclear del citoplasma • gránulo de mastocitos Proceso biológico • proteína del receptor transmembrana tirosina quinasa vía de señalización • mesodermo desarrollo • GO: 0007243 señal intracelular de transducción • peptidil-tirosina la autofosforilación • B activación de las células • regulación positiva de NF-kappaB actividad del factor de transcripción • transcripción, de plantilla de ADN • regulación positiva de la diferenciación de células B • vía de señalización del receptor de células B • receptor Fc-epsilon vía de señalización • regulación de la proliferación población de células • respuesta inmune adaptativa • proceso apoptótico • peptidil-tirosina fosforilación • la fosforilación de proteínas • regulación negativa de la producción de citoquinas • dependiente de MyD88 toll-like receptor vía de señalización • apoptótica vía de señalización • señalización de calcio mediada • I-kappaB cinasa / NF-kappaB señalización • innata respuesta inmune • regulación de la transcripción , Plantilla de ADN • maduración celular • proceso del sistema inmunológico • regulación de la producción de citocinas de las células B • regulación del proceso apoptótico de las células B • fosforilación • secreción de histamina por los mastocitos • respuesta a la sustancia orgánica • regulación positiva de la hipersensibilidad tipo III • autofosforilación de proteínas • respuesta celular a especies reactivas del oxígeno • respuesta celular a una molécula de origen fúngico • regulación positiva de la hipersensibilidad tipo I • maduración de la afinidad de las células B • regulación negativa de la proliferación de las células B • respuesta celular a la interleucina-7 • ruta de señalización de receptor de células T • G ruta de señalización de receptor acoplado a proteína Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	695	12229
Ensembl	ENSG00000010671	ENSMUSG00000031264
UniProt	Q06187	P35991
RefSeq (ARNm)	NM_001287345 NM_000061 NM_001287344	NM_013482
RefSeq (proteína)	NP_000052 NP_001274273 NP_001274274	NP_038510
Ubicación (UCSC)	Cr X: 101,35 - 101,39 Mb	Cr X: 134,54 - 134,58 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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La tirosina quinasa de Bruton (abreviada Btk o BTK ), también conocida como tirosina-proteína quinasa BTK , es una tirosina quinasa codificada por el gen BTK en humanos. BTK juega un papel crucial en el desarrollo de las células B.

Estructura

BTK contiene cinco dominios de interacción de proteínas diferentes. Estos dominios incluyen un dominio de homología de pleckstrina (PH) amino terminal , un dominio de homología de TEC (TH) rico en prolina, dominios de homología de SRC (SH) SH2 y SH3 , así como un dominio de quinasa con actividad enzimática. ^[5]

Función

La BTK juega un papel crucial en el desarrollo de las células B, ya que es necesaria para transmitir señales del receptor de células pre-B que se forma después de un reordenamiento exitoso de la cadena pesada de inmunoglobulina . ^[6] También tiene un papel en la activación de los mastocitos a través del receptor de IgE de alta afinidad . ^[7]

Btk contiene un dominio PH que se une al fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PIP3). La unión de PIP3 induce a Btk a fosforilar la fosfolipasa C , que a su vez hidroliza la PIP ₂ , un fosfatidilinositol , en dos segundos mensajeros, trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), que luego modulan la actividad de las proteínas posteriores durante la etapa de células B señalización. ^{[ cita requerida ]}

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen BTK están implicadas en la enfermedad de inmunodeficiencia primaria agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ( agammaglobulinemia de Bruton); a veces abreviado como XLA y deficiencia selectiva de IgM. ^[8] Los pacientes con XLA tienen poblaciones normales de células pre-B en la médula ósea, pero estas células no maduran y no entran en la circulación. El gen Btk se encuentra en el cromosoma X (Xq21.3-q22). ^[9] Se han identificado al menos 400 mutaciones del gen BTK.

Inhibidores de BTK

Medicamentos aprobados que inhiben BTK:

• Ibrutinib (PCI-32765), un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton.
• Acalabrutinib , aprobado en octubre de 2017 ^[10] para el linfoma de células del manto recidivante
• Zanubrutinib para el linfoma de células del manto. ^[11] Se puede tomar por vía oral. ^[12]

Se encuentran en ensayos clínicos varios fármacos que inhiben la BTK: ^[13]

• Fase 3:
  • Acalabrutinib , para la leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante , se informó una remisión general del 95%.
• Fase 2:
  • Evobrutinib para la esclerosis múltiple . ^{[14] [15]}
  • ABBV-105 para el lupus eritematoso sistémico (LES) ^[16]
  • Fenebrutinib (GDC-0853, RG7845) para la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la urticaria crónica espontánea. ^[17]
• Fase 1:
  • ONO-4059 para linfoma no Hodgkin y / o CLL. ^[18] Renombrado GS-4059 y ahora en prueba NCT02457598. ^[19]
  • Espebrutinib (AVL-292, CC-292) ^[20]
  • HM71224 para enfermedades autoinmunes , en desarrollo por Hanmi Pharmaceutical y Lilly en 2015 ^[21]

Descubrimiento

La tirosina quinasa de Bruton se descubrió en 1993 y lleva el nombre de Ogden Bruton , quien describió por primera vez el XLA en 1952. ^[9]

Interacciones

Se ha demostrado que la tirosina quinasa de Bruton interactúa con:

• ARID3A ^[22]
• BLNK , ^{[23] [24]}
• CAV1 , ^[25]
• GNAQ , ^[26]
• GTF2I , ^{[27] [28] [29]}
• PLCG2 , ^{[23] [30]}
• PRKD1 , ^[31] y
• SH3BP5 . ^{[32] [33]}

Ver también

• Ibrutinib (PCI-32765)
• Acalabrutinib

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000010671 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031264 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW (febrero de 2018). "Papel de la tirosina quinasa de Bruton en células B y neoplasias" . Cáncer molecular . 17 (1): 57. doi : 10.1186 / s12943-018-0779-z . PMC 5817726 . PMID 29455639 .  
6. Owen, Judith A .; Punt, Jenni; Stranford, Sharon A .; Jones, Patricia P. (2013). Inmunología de Kuby (7ª ed.). Nueva York: WH Freeman. pag. 93. ISBN 978-14641-3784-6.
7. Turner, Helen; Kinet, Jean-Pierre (noviembre de 1999). "Señalización a través del receptor de IgE de alta afinidad FcεRI". Naturaleza . 402 (S6760): 24–30. doi : 10.1038 / 35037021 . PMID 10586892 . 
8. Christoph, Geier (18 de agosto de 2018). "Las mutaciones hipomórficas en el Signalosoma BCR conducen a la deficiencia selectiva de inmunoglobulina M y la homeostasis de células B deteriorada" . Fronteras en inmunología . 9 : 2984. doi : 10.3389 / fimmu.2018.02984 . PMC 6305442 . PMID 30619340 .  
9. Manual para pacientes y familiares de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X para las enfermedades inmunitarias primarias. Tercera edicion. 2001. Publicado por la Immune Deficiency Foundation.
10. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm583076.htm
11. "La FDA aprueba la terapia para tratar a pacientes con linfoma de células del manto en recaída y refractario respaldado por los resultados de ensayos clínicos que muestran una alta tasa de respuesta de reducción del tumor" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 14 de noviembre de 2019 . Consultado el 15 de noviembre de 2019 .
12. BeiGene anuncia el inicio de un ensayo combinado del inhibidor BTK BGB-3111 con el anticuerpo PD-1 BGB-A317. Junio ​​de 2016
13. Astra señala un retraso en la inhibición de BTK. Dic 2015
14. Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al. (Junio ​​de 2019). "Ensayo controlado con placebo de un inhibidor de BTK oral en la esclerosis múltiple" . N. Engl. J. Med . 380 (25): 2406–2417. doi : 10.1056 / NEJMoa1901981 . PMID 31075187 . 
15. "Un estudio de eficacia y seguridad de M2951 en sujetos con esclerosis múltiple recurrente" . ClinicalTrials.gov . 29 de noviembre de 2016 . Consultado el 28 de marzo de 2020 .
16. "Un estudio para investigar la seguridad y eficacia de ABBV-105 y Upadacitinib administrados solos o en combinación en participantes con lupus eritematoso sistémico de moderada a grave - Vista de texto completo - ClinicalTrials.gov" . Clinicaltrials.gov . Consultado el 8 de octubre de 2019 .
17. "Genentech: nuestro oleoducto" . www.gene.com . Consultado el 10 de octubre de 2020 .
18. Número de ensayo clínico NCT01659255 para el "Estudio de escalada de dosis ONO-4059 en fase I para investigar la seguridad y tolerabilidad de ONO-4059 administrado como monoterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída / refractario y / o leucemia linfocítica crónica" en ClinicalTrials.gov
19. "BTK novedoso, inhibidores de PI3K en el horizonte para la CLL en recaída. Marzo de 2016" . Archivado desde el original el 5 de abril de 2016 . Consultado el 22 de marzo de 2016 .
20. Número de ensayo clínico NCT01351935 para "Estudio de dosis progresiva en sujetos con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario, leucemia linfocítica crónica y macroglobulinemia de Waldenstrom" en ClinicalTrials.gov
21. Garde, Damian (19 de marzo de 2015). "Lilly firma un trato de $ 690 millones para conseguir un fármaco autoinmune" . FierceBiotech .
22. Nixon JC, Rajaiya JB, Ayers N, Evetts S, Webb CF (marzo de 2004). "El factor de transcripción, Bright, no se expresa en todas las subpoblaciones de linfocitos B humanos". Célula. Immunol . 228 (1): 42–53. doi : 10.1016 / j.cellimm.2004.03.004 . PMID 15203319 . 
23. Yasuda T, Tezuka T, Maeda A, Inazu T, Yamanashi Y, Gu H, Kurosaki T, Yamamoto T (julio de 2002). "Cbl-b regula positivamente la activación mediada por Btk de la fosfolipasa C-gamma2 en las células B" . J. Exp. Med . 196 (1): 51–63. doi : 10.1084 / jem.20020068 . PMC 2194016 . PMID 12093870 .  
24. Hashimoto S, Iwamatsu A, Ishiai M, Okawa K, Yamadori T, Matsushita M, Baba Y, Kishimoto T, Kurosaki T, Tsukada S (octubre de 1999). "Identificación de la proteína de unión al dominio SH2 de la tirosina quinasa de Bruton como BLNK - significado funcional del dominio Btk-SH2 en la señalización de calcio acoplado al receptor de antígeno de células B". Sangre . 94 (7): 2357–64. doi : 10.1182 / blood.V94.7.2357.419k40_2357_2364 . PMID 10498607 . 
25. Vargas L, Nore BF, Berglof A, Heinonen JE, Mattsson PT, Smith CI, Mohamed AJ (marzo de 2002). "Interacción funcional de caveolina-1 con tirosina quinasa de Bruton y Bmx" . J. Biol. Chem . 277 (11): 9351–7. doi : 10.1074 / jbc.M108537200 . PMID 11751885 . 
26. Ma YC, Huang XY (octubre de 1998). "Identificación del sitio de unión para Gqalpha en su tirosina quinasa efectora de Bruton" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (21): 12197–201. doi : 10.1073 / pnas.95.21.12197 . PMC 22808 . PMID 9770463 .  
27. Sacristán C, Tussié-Luna MI, Logan SM, Roy AL (febrero de 2004). "Mecanismo de reclutamiento y regulación de TFII-I mediada por tirosina quinasa de Bruton" . J. Biol. Chem . 279 (8): 7147–58. doi : 10.1074 / jbc.M303724200 . PMID 14623887 . 
28. Novina CD, Kumar S, Bajpai U, Cheriyath V, Zhang K, Pillai S, Wortis HH, Roy AL (julio de 1999). "Regulación de la localización nuclear y la actividad transcripcional de TFII-I por tirosina quinasa de Bruton" . Mol. Célula. Biol . 19 (7): 5014–24. doi : 10.1128 / mcb.19.7.5014 . PMC 84330 . PMID 10373551 .  
29. Yang W, Desiderio S (enero de 1997). "BAP-135, un objetivo para la tirosina quinasa de Bruton en respuesta a la participación del receptor de células B" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (2): 604–9. doi : 10.1073 / pnas.94.2.604 . PMC 19560 . PMID 9012831 .  
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31. Johannes FJ, Hausser A, Storz P, Truckenmüller L, Link G, Kawakami T, Pfizenmaier K (noviembre de 1999). "La tirosina quinasa de Bruton (Btk) se asocia con la proteína quinasa C mu" . FEBS Lett . 461 (1–2): 68–72. doi : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01424-6 . PMID 10561498 . 
32. Matsushita M, Yamadori T, Kato S, Takemoto Y, Inazawa J, Baba Y, Hashimoto S, Sekine S, Arai S, Kunikata T, Kurimoto M, Kishimoto T, Tsukada S (abril de 1998). "Identificación y caracterización de una nueva proteína de unión al dominio SH3, Sab, que se asocia preferentemente con la tirosina quinasa de Bruton (BtK)". Biochem. Biophys. Res. Comun . 245 (2): 337–43. doi : 10.1006 / bbrc.1998.8420 . PMID 9571151 . 
33. Yamadori T, Baba Y, Matsushita M, Hashimoto S, Kurosaki M, Kurosaki T, Kishimoto T, Tsukada S (mayo de 1999). "La actividad de la tirosina quinasa de Bruton está regulada negativamente por Sab, la proteína de unión al dominio Btk-SH3" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (11): 6341–6. doi : 10.1073 / pnas.96.11.6341 . PMC 26883 . PMID 10339589 .  

Lectura adicional

• Ochs HD, Aruffo A (1993). "Avances en enfermedades por inmunodeficiencia ligada al cromosoma X". Curr. Opin. Pediatr . 5 (6): 684–91. doi : 10.1097 / 00008480-199312000-00008 . PMID  7907259 .
• Uckun FM (1998). "Tirosina quinasa de Bruton (BTK) como regulador de apoptosis de doble función". Biochem. Pharmacol . 56 (6): 683–91. doi : 10.1016 / S0006-2952 (98) 00122-1 . PMID  9751072 .
• Tsubata T, Wienands J (2001). "Señalización de células B. Introducción". En t. Rev. Immunol . 20 (6): 675–8. doi : 10.3109 / 08830180109045584 . PMID  11913944 .
• Etzioni A (2002). "Aspectos novedosos de los estados hipogammaglobulinémicos". Isr. Medicina. Assoc. J . 4 (4): 294–7. PMID  12001708 .
• Niiro H, Clark EA (2003). "Las ramas de la vía del receptor de antígeno de células B están dirigidas por conductos de proteínas Bam32 y Carma1". La inmunidad . 19 (5): 637–40. doi : 10.1016 / S1074-7613 (03) 00303-0 . PMID  14614850 .
• Carpenter CL (2004). "Regulación dependiente de Btk de la síntesis de fosfoinositidos". Biochem. Soc. Trans . 32 (Parte 2): 326–9. doi : 10.1042 / BST0320326 . PMID  15046600 . S2CID  41318916 .
• Hendriks RW, Kersseboom R (2006). "Participación de SLP-65 y Btk en la supresión tumoral y transformación maligna de células pre-B". Semin. Immunol . 18 (1): 67–76. doi : 10.1016 / j.smim.2005.10.002 . PMID  16300960 .

Enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o de Brunton
• Bruton + tirosina + quinasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Ubicación del genoma humano BTK y página de detalles del gen BTK en UCSC Genome Browser .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q06187 (tirosina-proteína quinasa BTK) en PDBe-KB .

• Portal de biología