Calmodulina
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Calmodulina
Calmodulin.png
Estructura 3D de la Calmodulina unida a Ca 2+ ( PDB : 1OSA )
Identificadores
SímboloLeva
PDB1OSA
UniProtP62158
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
La estructura hélice-bucle-hélice del motivo de mano EF que se une al calcio

La calmodulina ( CaM ) (una abreviatura de cal cium- modul ado prote en ) es un intermedio proteína mensajero de unión a calcio multifuncional expresado en todas las células eucariotas . [1] Es un objetivo intracelular del mensajero secundario Ca 2+ , y se requiere la unión de Ca 2+ para la activación de calmodulina. Una vez unida al Ca 2+ , la calmodulina actúa como parte de una vía de transducción de señales de calcio al modificar sus interacciones con varias proteínas diana como las quinasas o las fosfatasas . [2][3] [4]

Estructura

La calcodulina es una proteína pequeña y altamente conservada que tiene 148 aminoácidos de longitud (16,7 kDa). La proteína tiene dos dominios globulares aproximadamente simétricos (los dominios N y C), cada uno de los cuales contiene un par de motivos de mano EF [5] separados por una región enlazadora flexible para un total de cuatro sitios de unión de Ca 2+ , dos en cada dominio globular . [6] En el estado libre de Ca 2+ , las hélices que forman las cuatro manos EF están colapsadas en una orientación compacta y el enlazador central está desordenado; [5] [6] [7] [8] en el Ca 2+-en estado saturado, las hélices de la mano EF adoptan una orientación abierta aproximadamente perpendicular entre sí, y el enlazador central forma una hélice alfa extendida en la estructura cristalina, [5] [6] pero permanece en gran parte desordenada en solución. [9] El dominio C tiene una mayor afinidad de unión por Ca 2+ que el dominio N. [10] [11]

La calcodulina es estructuralmente bastante similar a la troponina C , otra proteína de unión a Ca 2+ que contiene cuatro motivos de mano EF. [5] [12] Sin embargo, la troponina C contiene una hélice alfa adicional en su extremo N-terminal, y se une constitutivamente a su diana, la troponina I . Por lo tanto, no presenta la misma diversidad de reconocimiento de objetivos que la calmodulina.

Importancia de la flexibilidad en calmodulina

La capacidad de la calcodulina para reconocer una enorme variedad de proteínas diana se debe en gran parte a su flexibilidad estructural. [13] Además de la flexibilidad del dominio enlazador central, los dominios N y C experimentan un ciclo conformacional abierto-cerrado en el estado unido al Ca 2+ . [9] La calcodulina también exhibe una gran variabilidad estructural y sufre considerables fluctuaciones conformacionales cuando se une a los objetivos. [14] [15] [16] Además, la naturaleza predominantemente hidrófoba de la unión entre la calmodulina y la mayoría de sus objetivos permite el reconocimiento de una amplia gama de secuencias de proteínas objetivo. [14] [17] Juntas, estas características permiten que la calmodulina reconozca unas 300 proteínas diana [18] que exhiben una variedad de motivos de secuencia de unión a CaM.

Mecanismo

Esta imagen muestra cambios conformacionales en calmodulina. A la izquierda está la calmodulina sin calcio y a la derecha está la calmodulina con calcio. Los sitios que se unen a las proteínas diana se indican con estrellas rojas.
Estructura de la solución del dominio terminal de Ca 2+ -calmodulina C
Estructura de la solución de Ca 2+ -calmodulina N -dominio terminal

La unión de Ca 2+ por las manos EF provoca una apertura de los dominios N y C, lo que expone las superficies hidrófobas de unión a la diana. [6] Estas superficies interactúan con segmentos no polares complementarios en las proteínas diana, que generalmente consisten en grupos de aminoácidos hidrófobos voluminosos separados por 10-16 aminoácidos polares y / o básicos. [18] [14] El dominio central flexible de la calmodulina permite que la proteína se envuelva alrededor de su objetivo, aunque se conocen modos alternativos de unión. Los objetivos "canónicos" de la calmodulina, como las cinasas de cadena ligera de miosina y CaMKII , se unen solo a la proteína unida al Ca 2+ , mientras que algunas proteínas, como los canales NaV y el motivo IQproteínas, también se unen a calmodulina en ausencia de Ca 2+ . [14] La unión de calmodulina induce reordenamientos conformacionales en la proteína diana a través de un "ajuste mutuamente inducido", [19] que conduce a cambios en la función de la proteína diana.

La unión de calcio por la calmodulina exhibe una cooperación considerable , [5] [11] lo que hace que la calmodulina sea un ejemplo inusual de una proteína de unión cooperativa monomérica (monocatenaria). Además, la unión a la diana altera la afinidad de unión de la calmodulina hacia los iones Ca 2+ , [20] [21] [22] lo que permite una interacción alostérica compleja entre el Ca 2+ y las interacciones de unión a la diana. [23] Se cree que esta influencia de la unión a la diana en la afinidad del Ca 2+ permite la activación del Ca 2+ de las proteínas que están unidas constitutivamente a la calmodulina, como el Ca 2+ de pequeña conductancia.-canales de potasio (SK) activados. [24]

Aunque la calmodulina actúa principalmente como una proteína de unión a Ca 2+ , también coordina otros iones metálicos. Por ejemplo, en presencia de concentraciones intracelulares típicas de Mg 2+ (0,5 - 1,0 mM) y concentraciones en reposo de Ca 2+ (100 nM), los sitios de unión al Ca 2+ de la calmodulina están al menos parcialmente saturados por Mg 2+ . [25] Este Mg 2+ es desplazado por las concentraciones más altas de Ca 2+ generadas por eventos de señalización. De manera similar, el propio Ca 2+ puede ser desplazado por otros iones metálicos, como los lantánidos trivalentes, que se asocian con las bolsas de unión de la calmodulina incluso con más fuerza que el Ca 2+ .[26] [27] Aunque tales iones distorsionan la estructura de la calmodulina [28] [29] y generalmente no son fisiológicamente relevantes debido a su escasez in vitro , han tenido un amplio uso científico como informadores de la estructura y función de la calmodulina. [30] [31] [26]

Papel en los animales

La calcodulina interviene en muchos procesos cruciales como la inflamación , el metabolismo , la apoptosis , la contracción del músculo liso , el movimiento intracelular, la memoria a corto y largo plazo y la respuesta inmunitaria . [32] [33] El calcio participa en un sistema de señalización intracelular actuando como un segundo mensajero difusible para los estímulos iniciales. Lo hace uniendo varios objetivos en la célula, incluyendo una gran cantidad de enzimas , canales iónicos , acuaporinas y otras proteínas. [4]La calcodulina se expresa en muchos tipos de células y puede tener diferentes ubicaciones subcelulares, incluido el citoplasma , dentro de los orgánulos o asociada con el plasma o las membranas de los orgánulos, pero siempre se encuentra intracelularmente. [33] Muchas de las proteínas a las que se une la calmodulina no pueden unirse al calcio por sí mismas y utilizan la calmodulina como sensor de calcio y como transductor de señal. La calcodulina también puede hacer uso de las reservas de calcio en el retículo endoplásmico y el retículo sarcoplásmico . La calcodulina puede sufrir modificaciones postraduccionales, como fosforilación , acetilación , metilación yescisión proteolítica , cada una de las cuales tiene potencial para modular sus acciones.

Ejemplos específicos

Papel en la contracción del músculo liso

Calmodulina unida a un péptido de la quinasa MLC ( PDB : 2LV6 )

La calcodulina juega un papel importante en el acoplamiento de la contracción de excitación (EC) y el inicio del ciclo de puente cruzado en el músculo liso , lo que finalmente causa la contracción del músculo liso. [34] Para activar la contracción del músculo liso, la cabeza de la cadena ligera de miosina debe estar fosforilada. Esta fosforilación la realiza la quinasa de cadena ligera de miosina (MLC) . Esta MLC quinasa es activada por una calmodulina cuando se une al calcio, por lo que la contracción del músculo liso depende de la presencia de calcio, mediante la unión de calmodulina y la activación de la MLC quinasa. [34]

Otra forma en que la calmodulina afecta la contracción muscular es controlando el movimiento del Ca 2+ a través de las membranas celulares y del retículo sarcoplásmico . Los canales de Ca 2+ , como el receptor de rianodina del retículo sarcoplásmico, pueden ser inhibidos por la calmodulina unida al calcio, lo que afecta los niveles generales de calcio en la célula. [35] Las bombas de calcio extraen el calcio del citoplasma o lo almacenan en el retículo endoplásmico y este control ayuda a regular muchos procesos posteriores .

Esta es una función muy importante de la calmodulina porque indirectamente desempeña un papel en todos los procesos fisiológicos que se ven afectados por la contracción del músculo liso , como la digestión y la contracción de las arterias (que ayuda a distribuir la sangre y regular la presión arterial ). [36]

Papel en el metabolismo

La calcodulina juega un papel importante en la activación de la fosforilasa quinasa , que finalmente conduce a que la glucosa sea ​​escindida del glucógeno por la glucógeno fosforilasa . [37]

La calmodulina también juega un papel importante en el metabolismo de los lípidos al afectar a la calcitonina . La calcitonina es una hormona polipeptídica que reduce los niveles de Ca 2+ en sangre y activa las cascadas de proteína G que conducen a la generación de cAMP. Las acciones de la calcitonina se pueden bloquear inhibiendo las acciones de la calmodulina, lo que sugiere que la calmodulina juega un papel crucial en la activación de la calcitonina. [37]

Papel en la memoria a corto y largo plazo

La proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ / calmodulina (CaMKII) juega un papel crucial en un tipo de plasticidad sináptica conocida como potenciación a largo plazo (LTP) que requiere la presencia de calcio / calmodulina. CaMKII contribuye a la fosforilación de un receptor AMPA que aumenta la sensibilidad de los receptores AMPA. [38] Además, la investigación muestra que la inhibición de CaMKII interfiere con la LTP. [38]

Papel en las plantas

La planta de sorgo contiene genes sensibles a la temperatura. Estos genes ayudan a la planta a adaptarse en condiciones climáticas extremas, como ambientes cálidos y secos .

Mientras que las levaduras tienen un solo gen CaM, las plantas y los vertebrados contienen una forma de genes CaM conservada evolutivamente. La diferencia entre plantas y animales en la señalización de Ca 2+ es que las plantas contienen una familia extendida de CaM además de la forma conservada evolutivamente. [39] Las calcodulinas juegan un papel esencial en el desarrollo de las plantas y la adaptación a los estímulos ambientales.

El calcio juega un papel clave en la integridad estructural de la pared celular y el sistema de membranas de la célula. Sin embargo, los niveles altos de calcio pueden ser tóxicos para el metabolismo energético celular de una planta y, por lo tanto, la concentración de Ca 2+ en el citosol se mantiene a un nivel submicromolar al eliminar el Ca 2+ citosólico al apoplasto o al lumen de los orgánulos intracelulares. . Los pulsos de Ca 2+ creados debido a una mayor afluencia y salida actúan como señales celulares en respuesta a estímulos externos como hormonas, luz, gravedad, factores de estrés abiótico y también interacciones con patógenos.

CML (proteínas relacionadas con CaM)

Las plantas contienen proteínas relacionadas con CaM (CML) además de las proteínas CaM típicas. Las CML tienen aproximadamente un 15% de similitud de aminoácidos con las CaM típicas. Arabidopsis thaliana contiene alrededor de 50 genes de CML diferentes, lo que lleva a la pregunta de cuál es el propósito de estas diversas gamas de proteínas en la función celular. Todas las especies de plantas exhiben esta diversidad en los genes de CML. Los diferentes CaM y CML difieren en su afinidad para unirse y activar las enzimas reguladas por CaM in vivo . Los CaM o CML también se encuentran ubicados en diferentes compartimentos de orgánulos.

Crecimiento y desarrollo de plantas

En Arabidopsis, la proteína DWF1 juega un papel enzimático en la biosíntesis de brasinoesteroides, hormonas esteroides en las plantas que son necesarias para el crecimiento. Se produce una interacción entre CaM y DWF1, [ aclaración necesaria ] y DWF1, al no poder unirse a CaM, no puede producir un fenotipo de crecimiento regular en las plantas. Por lo tanto, CaM es esencial para la función DWF1 en el crecimiento de las plantas.

También se sabe que las proteínas de unión a CaM regulan el desarrollo reproductivo en las plantas. Por ejemplo, la proteína quinasa de unión a CaM del tabaco actúa como un regulador negativo de la floración. Sin embargo, estas proteínas quinasas de unión a CaM también están presentes en el meristemo apical del brote del tabaco y una alta concentración de estas quinasas en el meristemo provoca una transición retardada a la floración en la planta.

La quinasa del receptor del locus S (SRK) es otra proteína quinasa que interactúa con CaM. SRK está involucrado en las respuestas de autoincompatibilidad involucradas en las interacciones polen-pistilo en Brassica .

Los objetivos de CaM en Arabidopsis también están involucrados en el desarrollo y fertilización del polen. Los transportadores de Ca 2+ son esenciales para el crecimiento del tubo polínico . Por lo tanto, se mantiene un gradiente constante de Ca 2+ en el vértice del tubo polínico para el alargamiento durante el proceso de fertilización. De manera similar, CaM también es esencial en el vértice del tubo polínico, donde su función principal implica la guía del crecimiento del tubo polínico.

Interacción con microbios

Formación de nódulos

El Ca 2+ juega un papel muy importante en la formación de nódulos en leguminosas. El nitrógeno es un elemento esencial requerido en las plantas y muchas legumbres, incapaces de fijar el nitrógeno de forma independiente, se emparejan simbióticamente con las bacterias fijadoras de nitrógeno que reducen el nitrógeno a amoníaco. Este establecimiento de interacción leguminosa- Rhizobium requiere el factor Nod que es producido por la bacteria Rhizobium . El factor Nod es reconocido por las células ciliadas de la raíz que participan en la formación de nódulos en las leguminosas. Las respuestas de Ca 2+ de naturaleza variada se caracterizan por estar implicadas en el reconocimiento del factor Nod. Hay un flujo de Ca 2+ en la punta del pelo de la raíz seguido inicialmente por una oscilación repetitiva de Ca2+ en el citosol y también se produce un pico de Ca 2+ alrededor del núcleo. DMI3, un gen esencial para las funciones de señalización del factor Nod aguas abajo de la firma de picos de Ca 2+ , podría estar reconociendo la firma de Ca 2+ . Además, varios genes de CaM y CML en Medicago y Lotus se expresan en nódulos.

Defensa de patógenos

Entre la diversa gama de estrategias de defensa que utilizan las plantas contra los patógenos, la señalización de Ca 2+ es cada vez más común. Los niveles de Ca 2+ libre en el citoplasma aumentan en respuesta a una infección patógena. Las firmas de Ca 2+ de esta naturaleza generalmente activan el sistema de defensa de la planta al inducir genes relacionados con la defensa y la muerte celular hipersensible. CaM, CML y proteínas de unión a CaM son algunos de los elementos identificados recientemente de las vías de señalización de defensa de las plantas. Varios genes de CML en tabaco , frijol y tomate responden a patógenos. CML43 es una proteína relacionada con CaM que, como se aisló del gen APR134 en las hojas resistentes a enfermedades de Arabidopsispara el análisis de la expresión génica, se induce rápidamente cuando las hojas se inoculan con Pseudomonas syringae . Estos genes también se encuentran en tomates ( Solanum lycopersicum ). El CML43 de APR134 también se une a iones Ca 2+ in vitro, lo que muestra que CML43 y APR134 están, por tanto, implicados en la señalización dependiente de Ca 2+ durante la respuesta inmune de la planta a patógenos bacterianos. [40] La expresión de CML9 en Arabidopsis thaliana es rápidamente inducida por bacterias fitopatógenas, flagelina y ácido salicílico. [41] Expresión de SCaM4 y SCaM5 de soja en tabaco transgénico y Arabidopsisprovoca una activación de genes relacionados con la resistencia a patógenos y también da como resultado una mayor resistencia a un amplio espectro de infecciones por patógenos. No ocurre lo mismo con SCaM1 y SCaM2 de soja, que son isoformas de CaM altamente conservadas. La proteína At BAG6 es una proteína de unión a CaM que se une a CaM solo en ausencia de Ca 2+ y no en presencia de él. ABAG6 es responsable de la respuesta hipersensible de muerte celular programada para prevenir la propagación de la infección por patógenos o restringir el crecimiento de patógenos. Las mutaciones en las proteínas de unión a CaM pueden provocar efectos graves en la respuesta de defensa de las plantas frente a infecciones por patógenos. Los canales regulados por nucleótidos cíclicos (CNGC) son canales proteicos funcionales en la membrana plasmática que tienen sitios de unión de CaM superpuestos que transportan cationes divalentes como Ca 2+ . Sin embargo, el papel exacto del posicionamiento de los CNGC en esta vía para la defensa de las plantas aún no está claro.

Respuesta al estrés abiótico en plantas

El cambio en los niveles de Ca 2+ intracelular se utiliza como una firma para diversas respuestas a estímulos mecánicos, tratamientos osmóticos y salinos, y choques de frío y calor. Los diferentes tipos de células de la raíz muestran una respuesta de Ca 2+ diferente al estrés osmótico y salino y esto implica las especificidades celulares de los patrones de Ca 2+ . En respuesta al estrés externo, la CaM activa la glutamato descarboxilasa (GAD) que cataliza la conversión de L -glutamato en GABA. Un control estricto de la síntesis de GABA es importante para el desarrollo de la planta y, por lo tanto, el aumento de los niveles de GABA puede afectar esencialmente el desarrollo de la planta. Por lo tanto, el estrés externo puede afectar el crecimiento y desarrollo de las plantas y CaM está involucrado en esa vía controlando este efecto. [cita requerida ]

Ejemplos de plantas

Sorgo

La planta de sorgo es un organismo modelo bien establecido y puede adaptarse en ambientes cálidos y secos. Por esta razón, se utiliza como modelo para estudiar el papel de la calmodulina en las plantas. [42] El sorgo contiene plántulas que expresan una proteína de unión a ARN rica en glicina , SbGRBP. Esta proteína en particular se puede modular mediante el uso de calor como factor de estrés. Su ubicación única en el núcleo celular y el citosol demuestra una interacción con la calmodulina que requiere el uso de Ca 2+ . [43] Al exponer la planta a condiciones de estrés versátiles , puede causar diferentes proteínasque permiten a las células vegetales tolerar los cambios ambientales para ser reprimidos. Se muestra que estas proteínas de estrés moduladas interactúan con CaM. Los genes CaMBP expresados en el sorgo se describen como un "cultivo modelo" para investigar la tolerancia al estrés por calor y sequía .

Arabidopsis

En un estudio de Arabidopsis thaliana , cientos de proteínas diferentes demostraron la posibilidad de unirse a CaM en plantas. [42]

Miembros de la familia

  • Calmodulina 1 ( CALM1 )
  • Calmodulina 2 ( CALM2 )
  • Calmodulina 3 ( CALM3 )
  • calmodulina 1 pseudogén 1 ( CALM1P1 )
  • Similar a la calmodulina 3 ( CALML3 )
  • Similar a la calmodulina 4 ( CALML4 )
  • Calmodulin-like 5 ( CALML5 )
  • Similar a la calmodulina 6 ( CALML6 )

Otras proteínas que se unen al calcio

La calcodulina pertenece a uno de los dos grupos principales de proteínas que se unen al calcio, llamadas proteínas EF de la mano . El otro grupo, llamado anexinas , se une al calcio y fosfolípidos como la lipocortina . Muchas otras proteínas se unen al calcio, aunque la unión al calcio puede no considerarse su función principal en la célula.

Ver también

  • Página de Proteopedia para Calmodulin y su cambio conformacional
  • Proteína quinasa
  • Ca 2+ / proteína quinasa dependiente de calmodulina

Referencias

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enlaces externos

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