Calistatina A
Callystatin A es un producto natural de policétido de la familia de metabolitos secundarios de la leptomicina . Se aisló por primera vez en 1997 de la esponja marina Callyspongia truncata , que fue recolectada en las islas Goto en la prefectura de Nagasaki en Japón por el grupo Kobayashi. [1] Desde entonces se ha dilucidado su configuración absoluta [2] y se descubrió que la calistatina A tiene actividades antifúngicas y antitumorales con una potencia extrema contra las células KB del carcinoma epidermoide humano (IG 50 = 10 pg/ml) y la células de leucemia linfocítica de ratón Ll210 (IG50 = 20 pg/ml). [3]
Kobayashi et al. aisló la calistatina A en 1997 de la esponja marina Callyspongia truncata mediante extracción con acetona . [1] Esta esponja marina fue descubierta cerca de las islas Goto de la prefectura de Nagasaki en Japón. Kobayashi también informó sobre el aislamiento de calistatina A de otra esponja marina , Stelletta sp. y un tunicado marino no identificado, ambos recolectados en el mismo sitio que Callyspongia truncata . [1] Es posible que exista una relación simbiótica entre estos microorganismos que pueda explicar su biosíntesis de calistatina A. [1]
La familia de moléculas de leptomicina a la que pertenece la calistatina incluye varias moléculas bien conocidas con propiedades citotóxicas. [1] [4] como leptomicinas A y B, [5] [6] anguinomicinas A y B, [7] kazusamicina, [8] y leptofuraninas AD. [9] Todas estas moléculas fueron aisladas de varias cepas de Streptomyces sp. y comparten un motivo estructural común que consiste en un grupo lactona α, β-insaturado terminal unido a una cadena larga de ácido graso insaturado que incluye dos sistemas dieno separados por dos carbonos con hibridación sp 3 . [4] [10]Se cree que este motivo estructural altamente conservado es importante para el reconocimiento de objetivos biológicos con el resto de lactona α, β-insaturada que actúa como farmacóforo de la molécula. [4]
Además de compartir la misma estereoquímica absoluta que la leptomicina B, [4] [11] se descubrió que la calistatina A también tiene una actividad biológica similar a la de la leptomicina B. [4] [12] La actividad antitumoral de la leptomicina B y la calistatina A surge porque muchas moléculas de carga NES bloqueadas por estos antibióticos están involucradas en los procesos celulares de proliferación, diferenciación y desarrollo, aprendizaje y memoria, y acción hormonal. . [1] Estas moléculas incluyen proteínas reguladoras como Rev, MAPK/MEK1, c-Abl, Cyclin B1, MDM2/p53, IkB, MPF y PKA. [13]
El papel más importante de la leptomicina B es su efecto inhibidor sobre el mecanismo de exportación nuclear dependiente de NES, [13] [14] que conduce a la detención del ciclo celular durante las fases G1 y G2 en las células eucariotas. [15] [16] En las células de tipo salvaje, las macromoléculas en el núcleo con la señal de exportación nuclear rica en leucina (NES) [17] [18] se pueden transportar al citoplasma uniéndose a una proteína carioferina llamada mantenimiento de la región cromosómica 1 (CRM1)/exportina 1. [16] [19] Esta interacción CRM1/exportina1/NES-carga se estabiliza mediante la unión de Ran-GTP, que forma un complejo que puede transportar la carga al citoplasma. [19]Allí, la carga se liberará cuando la proteína Ran-GTP sea hidrolizada por una enzima Ran-GTPasa citoplasmática para formar Ran-GDP. [19] Este paso completa el proceso de transporte y CRM1/exportin1 vuelve a entrar en el núcleo para vincular más carga. La leptomicina B y la calistatina A inhiben la acción de CRM1/exportin1 mediante una probable adición de tipo Michael del grupo tiol de un residuo de cisteína de CRM1/exportin1 para formar un enlace covalente. [20] [21] Esta interacción evita que CRM1/exportin1 reconozca y se una a la NES de las moléculas de carga porque ocurre dentro del mismo sitio de unión. [18] Por lo tanto, las macromoléculas destinadas a ser transportadas fuera del núcleo se acumularán allí.
