El enfoque del gen candidato para realizar estudios de asociación genética se centra en las asociaciones entre la variación genética dentro de los genes de interés especificados previamente y los fenotipos o estados patológicos. Esto contrasta con los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), que es un enfoque sin hipótesis que escanea todo el genoma en busca de asociaciones entre variantes genéticas comunes (típicamente SNP ) y rasgos de interés. Los genes candidatos se seleccionan con mayor frecuencia para el estudio en función del conocimiento a priori del impacto funcional biológico del gen en el rasgo o la enfermedad en cuestión. [1] [2]La razón detrás de centrarse en la variación alélica en regiones biológicamente relevantes específicas del genoma es que ciertos alelos dentro de un gen pueden afectar directamente la función del gen en cuestión y conducir a la variación en el fenotipo o el estado de la enfermedad que se investiga. Este enfoque a menudo utiliza el diseño de estudio de casos y controles para tratar de responder a la pregunta: "¿Un alelo de un gen candidato se observa con mayor frecuencia en sujetos con la enfermedad que en sujetos sin la enfermedad?" [1] Los genes candidatos que se supone que están asociados con rasgos complejos generalmente no han sido replicados por GWAS posteriores [3] [4] [5] [6] o intentos de replicación de alta potencia. [7] [8]El fracaso de los estudios de genes candidatos para arrojar luz sobre los genes específicos que subyacen a tales rasgos se ha atribuido a un poder estadístico insuficiente , baja probabilidad previa de que los científicos puedan adivinar correctamente un alelo específico dentro de un gen específico que está relacionado con un rasgo, malas prácticas metodológicas, y dragado de datos . [9] [6] [10]
Los genes candidatos adecuados generalmente se seleccionan en base a la relevancia biológica, fisiológica o funcional conocida para la enfermedad en cuestión. Este enfoque está limitado por su confianza en el conocimiento existente sobre la biología conocida o teórica de la enfermedad. Sin embargo, las herramientas moleculares están permitiendo conocer los mecanismos de la enfermedad e identificar regiones potenciales de interés en el genoma. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) y el mapeo de locus de rasgos cuantitativos (QTL) examinan la variación común en todo el genoma y, como tal, pueden detectar una nueva región de interés que se encuentra en o cerca de un gen candidato potencial. Los datos de micromatrices permiten a los investigadores examinar la expresión génica diferencial entre casos y controles, y pueden ayudar a identificar nuevos genes potenciales de interés.[11]
La gran variabilidad entre organismos a veces puede hacer que sea difícil distinguir la variación normal en los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de un gen candidato con variación asociada a la enfermedad. [12] Al analizar grandes cantidades de datos, hay varios otros factores que pueden ayudar a llegar a la variante más probable. Estos factores incluyen prioridades en SNP, riesgo relativo de cambio funcional en genes y desequilibrio de ligamiento entre SNP. [13]
Además, la disponibilidad de información genética a través de bases de datos en línea permite a los investigadores extraer datos existentes y recursos basados en la web para nuevos objetivos genéticos candidatos. [14] Muchas bases de datos en línea están disponibles para investigar genes entre especies.
Antes de que se desarrollara por completo el enfoque del gen candidato, se utilizaron varios otros métodos para identificar genes vinculados a estados de enfermedad. Estos métodos estudiaron la vinculación genética y la clonación posicional mediante el uso de una pantalla genética y fueron efectivos para identificar genes de riesgo relativo en enfermedades mendelianas . [13] [19] Sin embargo, estos métodos no son tan beneficiosos cuando se estudian enfermedades complejas por varias razones: [13]
Un estudio de genes candidatos busca equilibrar el uso de datos mientras intenta minimizar la posibilidad de crear resultados falsos positivos o negativos. [13] Debido a que este equilibrio a menudo puede ser difícil, existen varias críticas al enfoque del gen candidato que es importante comprender antes de comenzar un estudio de este tipo. Por ejemplo, se ha demostrado que el enfoque del gen candidato produce una alta tasa de falsos positivos, lo que requiere que los hallazgos de asociaciones genéticas únicas se traten con gran precaución. [22]