El colágeno VI (ColVI) es un tipo de colágeno asociado principalmente con la matriz extracelular del músculo esquelético . [1] ColVI mantiene la regularidad en la función muscular y estabiliza la membrana celular. [2] Se sintetiza mediante una vía compleja de múltiples pasos que conduce a la formación de una red única de microfilamentos enlazados ubicados en la matriz extracelular (MEC). ColVI juega un papel vital en numerosos tipos de células, incluidos condrocitos , neuronas , miocitos , fibroblastos y cardiomiocitos . [3]Las moléculas de ColVI están formadas por tres cadenas alfa: α1 (VI), α2 (VI) y α3 (VI). [4] Está codificado por 6 genes: COL6A1 , COL6A2 , COL6A3 , COL6A4, COL6A5 y COL6A6. [3] Las longitudes de cadena de α1 (VI) y α2 (VI) son aproximadamente 1000 aminoácidos. La longitud de la cadena de α3 (VI) es aproximadamente un tercio mayor que la de α1 (VI) y α2 (VI), y consta de varias variantes empalmadas dentro del rango de 2500 a 3100 aminoácidos. [5]
Las dos primeras subunidades de las cadenas alfa de ColVI tienen un peso molecular de 140-150 KDa y la tercera cadena polipeptídica es más grande con un peso molecular de 250-300 kDa. [5] ColVI también se encuentra en la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos, la córnea y el disco intervertebral. También forma parte de los nervios periféricos, cerebro, miocardio y tejido adiposo. [5]
Función
El colágeno VI desempeña muchas funciones diferentes en la célula, según el tejido en el que se exprese. ColVI mantiene una función mecánica en la célula, que es típica de la mayoría de los tipos de colágeno, proporcionando estabilidad y soporte estructural en el ECM . ColVI permite que las células musculares se conecten con el ECM interactuando con perlecan en la lámina basal. [6] ColVI también funciona como un agente citoprotector: [3]
- ColVI juega un papel importante en el cáncer al actuar como modulador de la resistencia a la quimioterapia. [5]
- ColVI inhibe el daño oxidativo y la apoptosis. [3]
- ColVI regula la diferenciación celular y la maquinaria autofágica. [3]
- Con la ayuda de otros colágenos, proteoglicanos, matrilineales, fibronectinas y glicoproteínas, ColVI ancla la membrana basal de la piel a la matriz extracelular. [7]
Expresión en varios tejidos
Tejido muscular
ColVI es uno de los componentes principales de la matriz extracelular del músculo . Se ha demostrado que desempeña un papel integral en la construcción de la membrana basal del endoymsium de miofibras . [8] El papel crucial de ColVI en el músculo esquelético puede verse por el hecho de que las mutaciones en los genes responsables de codificar ColVI causan enfermedades que afectan la función del músculo esquelético, incluida la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem. [9] [10] [11] La ausencia de ColVI en las células musculares da como resultado una disfunción de las células musculares debido a defectos en la regulación de la vía autofágica . [12] ColVI también es un componente clave de la generación de células musculares y se ha demostrado que tiene la capacidad de regenerarse. [13]
Tejido nervioso
ColVI se expresa tanto en el sistema nervioso central y sistema nervioso periférico .
Sistema nervioso central
La presencia de ColVI en el cerebro se descubrió originalmente en las células meníngeas . [14] ColVI también se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [15] Cuando se trataron con péptidos AB , se observó que los ratones sin el gen COL6A1 tenían un aumento de la apoptosis en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que ColVI juega un papel neuroprotector contra la toxicidad del péptido AB. [15] Además, se ha sugerido que ColVI desempeña un papel antiapoptótico en otras partes del sistema nervioso, como se observa en estudios que analizan los efectos de la apoptosis inducida por rayos UV . [dieciséis]
Sistema nervioso periférico
ColVI es expresado por células de Schwann en el sistema nervioso periférico . [17] Está presente en el tejido conectivo del endoneuro , perineuro y epineuro . [18] Se ha demostrado que ColVI se expresa en células de Schwann inmaduras cuando comienzan a diferenciarse en células mielinizantes, lo que sugiere que ColVI desempeña un papel integral en la regulación de la diferenciación de células de Schwann. [19] ColVI también juega un papel clave en la mielinización del sistema nervioso periférico y mantiene el funcionamiento adecuado del nervio ciático . [18]
Tejido adiposo
ColVI también juega un papel clave en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco . [20] La falta de ColVI en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco conduce a características moleculares que se observan notablemente en individuos obesos . [21] Se ha demostrado que la endotropina, un péptido generado por ColVI en el tejido adiposo blanco, promueve el crecimiento de células de cáncer de mama . [22] Además, se ha demostrado que el trasplante terapéutico de células madre derivadas de tejido adiposo secreta y ensambla microfibrillas de ColVI . [23]
Papel del colágeno VI en la función de la rodilla
Los estudios han revelado que la mutación o deleción de genes que codifican el colágeno VI puede dar como resultado numerosos trastornos musculoesqueléticos , por ejemplo , osteoartritis de cadera , fibrosis tisular, osificación tisular y distrofias musculares. La deleción del gen COL6A1 en ratones se utilizó para determinar la función del colágeno VI en el hueso y cartílago de las articulaciones de la rodilla. La ausencia de colágeno VI afectó la estructura y la forma de la articulación de la rodilla, pero no afectó de manera crítica la fisicalidad del cartílago. [24]
Trastornos asociados
Los defectos en el colágeno VI están asociados con la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem . [1] [25] [26] [27] Los fenotipos asociados con la distrofia muscular congénita de Ullrich suelen ser más graves que los fenotipos asociados con la miopatía de Bethlem. Se han notificado casos raros de miopatías relacionadas con el colágeno VI con fenotipos de gravedad intermedia. [28] La secuenciación del genoma completo revela que estos fenotipos intermedios probablemente son el resultado de un codón de terminación de la traducción prematuro causado por una variación en el gen COL6A3 , así como una sustitución de aminoácidos en el dominio N2-terminal causada por una desintegración mediada por sin sentido . [28] Las muestras de tejido muscular biopsiado en individuos con distrofia muscular congénita de Ullrich y miopatía de Bethlem mostraron una disminución significativa en los niveles de proteína de Beclin1 y VNIP3, lo que demuestra que el ColVI mutado causa defectos en la regulación de las vías autofágicas. [13] Hay pocos tratamientos que se han desarrollado para tratar la distrofia muscular congénita de Ullrich o la miopatía de Bethlem a nivel genético; los métodos principales para tratar estos trastornos son la cirugía y la fisioterapia.
Distrofia muscular congénita de Ullrich
La distrofia muscular congénita de Ullrich (UCMD) es una afección que afecta principalmente la función de los músculos esqueléticos. UCMD se ha asociado con mutaciones en los genes COL6A1 , COL6A2 y COL6A3 . [29] El patrón de herencia más común para UCMD es autosómico recesivo , aunque en casos raros se observa un patrón de herencia autosómico dominante . [29]
Síntomas [29]
- Debilidad severa y atrofia de los músculos esqueléticos.
- Contracturas en rodillas y codos.
- Hipermovilidad en muñecas y tobillos.
- Columna rígida
Tratos
El tratamiento más común para las personas afectadas por la distrofia muscular congénita de Ullrich es la fisioterapia, con énfasis en la movilización y estabilización de las articulaciones afectadas. Es posible que se necesiten intervenciones quirúrgicas para corregir contracturas o escoliosis .
Miopatía de Bethlem
La miopatía de Bethlem es la forma más leve de miopatías relacionadas con el colágeno VI. Los síntomas relacionados incluyen laxitud de los ligamentos , hipotonía en la infancia y dificultad para respirar debido a la debilidad de los músculos respiratorios. La miopatía de Bethlem afecta aproximadamente a 1 de cada 200.000 personas. [30]
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