investigacion del sindrome de down
La investigación de los genes relacionados con el síndrome de Down se basa en el estudio de los genes ubicados en el cromosoma 21. En general, esto conduce a una sobreexpresión de los genes. [1] [2] Comprender los genes involucrados puede ayudar a dirigir el tratamiento médico a las personas con síndrome de Down . Se estima que el cromosoma 21 contiene de 200 a 250 genes. [3] Investigaciones recientes han identificado una región del cromosoma que contiene los principales genes responsables de la patogenia del síndrome de Down, [4] ubicada proximal a 21q22.3. La búsqueda de los principales genes implicados en las características del síndrome de Down normalmente se encuentra en la región 21q21–21q22.3.
La investigación de Arron et al. muestra que algunos de los fenotipos asociados con el síndrome de Down pueden estar relacionados con la desregulación de los factores de transcripción (596), y en particular, NFAT . NFAT está controlado en parte por dos proteínas, DSCR1 y DYRK1A; estos genes están ubicados en el cromosoma 21 (Epstein 582). En las personas con síndrome de Down, estas proteínas tienen una concentración 1,5 veces superior a la normal (Arron et al. 597). Los niveles elevados de DSCR1 y DYRK1A mantienen a NFAT ubicado principalmente en el citoplasma en lugar de en el núcleo , evitando que NFATc active la transcripción .de genes diana y, por tanto, la producción de ciertas proteínas (Epstein 583).
Esta desregulación se descubrió mediante pruebas en ratones transgénicos que tenían segmentos de sus cromosomas duplicados para simular una trisomía del cromosoma 21 humano (Arron et al. 597). Una prueba que involucró la fuerza de agarre mostró que los ratones modificados genéticamente tenían un agarre significativamente más débil, muy parecido al tono muscular característicamente pobre de un individuo con síndrome de Down (Arron et al. 596). Los ratones apretaron una sonda con una pata y mostraron un agarre 0,2 newton más débil (Arron et al. 596). El síndrome de Down también se caracteriza por una mayor socialización. Cuando se observó interacción social en ratones modificados y no modificados, los ratones modificados mostraron hasta un 25 % más de interacciones en comparación con los ratones no modificados (Arron et al.596).
Los genes que pueden ser responsables de los fenotipos asociados pueden ubicarse proximales a 21q22.3. Las pruebas realizadas por Olson y otros en ratones transgénicos muestran que los genes duplicados que supuestamente causan los fenotipos no son suficientes para causar las características exactas. Si bien los ratones tenían secciones de múltiples genes duplicados para aproximarse a una triplicación del cromosoma 21 humano, solo mostraron anomalías craneofaciales leves (688–90). Los ratones transgénicos se compararon con ratones que no tenían duplicación de genes midiendo distancias en varios puntos de su estructura esquelética y comparándolos con los ratones normales (Olson et al. 687). No se observaron las características exactas del síndrome de Down, por lo que más genes involucrados en los fenotipos del síndrome de Down deben ubicarse en otros lugares.
Reeves et al. , utilizando 250 clones del cromosoma 21 y marcadores genéticos específicos, pudieron mapear el gen en bacterias mutadas. La prueba tuvo una cobertura del 99,7 % del gen con una precisión del 99,9995 % debido a múltiples redundancias en las técnicas de mapeo. En el estudio se identificaron 225 genes (311–13).
La búsqueda de los principales genes que pueden estar involucrados en los síntomas del síndrome de Down normalmente se encuentra en la región 21q21–21q22.3. Sin embargo, los estudios de Reeves et al. muestran que el 41% de los genes en el cromosoma 21 no tienen un propósito funcional, y solo el 54% de los genes funcionales tienen una secuencia de proteína conocida. La funcionalidad de los genes fue determinada por una computadora usando análisis de predicción de exón (312). La secuencia del exón se obtuvo mediante los mismos procedimientos del mapeo del cromosoma 21.
