La emodepsida es un fármaco antihelmíntico eficaz contra varios nematodos gastrointestinales , está autorizado para su uso en gatos [1] y pertenece a la clase de fármacos conocidos como octadepsipéptidos , [2] una clase relativamente nueva de antihelmínticos (investigación de estos compuestos comenzó a principios de la década de 1990), [3] que se sospecha que logran su efecto antiparasitario mediante un mecanismo de acción novedoso debido a su capacidad para matar nematodos resistentes a otros antihelmínticos. [4]
Datos clinicos | |
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AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Código ATCvet |
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Identificadores | |
Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.123.218 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 60 H 90 N 6 O 14 |
Masa molar | 1 119 .408 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Síntesis
La emodepsida se sintetiza uniendo un anillo de morfolina “en la paraposición de cada uno de los dos ácidos D-fenilácticos” a PF1022A , un metabolito de Mycelia estéril , un hongo que habita las hojas de Camellia japonica [3] , un arbusto con flores .
Efectos antihelmínticos
Cuando se aplica a los nematodos , se ha demostrado que la emodepsida tiene una variedad de efectos, inhibiendo el músculo en el nematodo parásito Ascaris sum [5] e inhibiendo el movimiento locomotor y faríngeo en Caenorhabditis elegans, además de tener efectos en otros tejidos como la inhibición del huevo. tendido. [6]
Mecanismo de acción
Se ha demostrado que una de las formas en que este fármaco logra sus efectos es mediante la unión a un grupo de receptores acoplados a proteína G llamados latrofilinas , [6] identificadas por primera vez como proteínas diana de la α-latrotoxina (la otra proteína diana de α -LTX es neurexina, [7] un receptor de membrana con dominios extracelulares similares a laminina [8] ), un componente del veneno de la araña viuda negra que puede causar parálisis y muerte posterior en nematodos y humanos por igual. LAT-1 (1014 aminoácidos, 113 KDa codificados por el gen B0457.1) y LAT-2 (1338 aminoácidos, 147 KDa codificados por el gen B0286.2) [9] se encuentran presinápticamente en la unión neuromuscular en Caenorhabditis elegans [2] y comparten 21% de identidad de aminoácidos entre sí [6] (se ha demostrado que la homología de secuencia de aminoácidos que comparte LAT-1 con latrofilinas de rata, bovina y humana es del 22, 23 y 21% respectivamente [6] ).
Después de la unión receptor-ligando, un cambio conformacional inducido en el receptor activa la proteína Gq, liberando la subunidad Gqα del complejo βγ. Luego, la proteína Gqα se acopla y activa la molécula de señalización fosfolipasa -C-β, una proteína que se ha identificado como clave para la modulación de las vías reguladoras de la liberación de vesículas en C.elegans . [6]
En su cascada de señalización, PLC-β (como otras fosfolipasas) hidroliza fosfatidilinositolbisfosfato para producir trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG). [10] Dado que los receptores IP3 tienen una distribución escasa o escasa en todo el sistema nervioso faríngeo de C.elegans [11] (uno de los tejidos donde los agonistas de LAT-1 como α-LTX y emodepside tienen sus efectos más predominantes) [6] y Se ha demostrado que los ésteres de β-forbel (que imitan los efectos del DAG) tienen una acción estimulante sobre la transmisión sináptica , [12] se ha concluido que es el componente DAG de la cascada el que regula la liberación de neurotransmisores . [6]
De hecho, en C.elegans DAG regula UNC-13, una proteína asociada a la membrana plasmática crítica para la liberación de neurotransmisores mediada por vesículas [13] y los estudios mutacionales han demostrado que dos mutantes de función de reducción de UNC-13 muestran resistencia a emodepside, observaciones que apoyan esto mecanismo de acción hipotético. El mecanismo por el cual la activación de UNC-13 da como resultado la liberación de neurotransmisores (el resultado final de la activación de latrofilina) es a través de la interacción con la sintaxina de la proteína de la membrana sinaptosómica , [6] [14] con UNC-13 que se une al extremo N-terminal de la sintaxina y promoviendo el cambio de la forma cerrada de la sintaxina (que es incompatible con la sinaptobrevina del complejo SNARE, SNAP-25 y la formación de sintaxina ) a su formación abierta para que se pueda lograr la formación del complejo SNARE, permitiendo así que se produzca la fusión y liberación de vesículas . [14]
A nivel molecular, el resultado neto de la activación de esta vía es la estimulación espontánea de la liberación inhibitoria de neuropéptidos similares al PF1 (esto se sospecha debido a la inhibición de Emodepside de la contracción muscular provocada por acetilcolina que requiere tanto iones calcio como iones potasio extracelular, de manera similar). a la acción de PF1 / PF2). Aunque en experimentos con sinaptosomas, α-LTX desencadenó exocitosis no dependiente de calcio de vesículas que contienen acetilcolina , glutamato y GABA , [15] tanto el glutamato [6] como el GABA [15] han sido descartados como los únicos neurotransmisores responsables de la acción de la emodepsida) que luego actúa sobre la membrana postsináptica (es decir, la membrana faríngea / muscular) del nematodo, teniendo un efecto inhibidor induciendo así parálisis o inhibiendo el bombeo faríngeo, lo que finalmente resulta en la muerte del organismo.
Los estudios mutacionales que implican mutantes de deleción del gen LAT-1 y LAT-2 han revelado que el papel de los receptores de latrofilina en los diferentes tejidos en los que se expresan difiere entre subtipos, siendo LAT-1 expresado en la faringe de C.elegans (modulando así bombeo faríngeo) y LAT-2 tiene un papel en la locomoción. [6]
Además de ejercer un efecto sobre el nematodo mediante la unión a los receptores de latrophilin, también hay evidencia reciente que indica que la emodepsida también interactúa con el canal de potasio BK codificado por el gen Slo-1. [16] Esta proteína (ver la estructura de la figura) es un miembro de la clase estructural de 6 hélices transmembrana de canales iónicos de potasio con cada subunidad que consta de 6 hélices transmembrana y 1 dominio P (este dominio P se conserva en todas las formas y canales iónicos de potasio el filtro de selectividad que permite al canal transportar iones de potasio a través de la membrana con mucha preferencia a otros iones). [17] Estas subunidades se agrupan para formar canales de tipo BK de alta conductancia que están activados tanto por el potencial de membrana como por los niveles de calcio intracelular [17] (esta capacidad de detección de iones de calcio se acomoda mediante una región de cola intracelular en subunidades similares a Slo que forman una motivo de unión de iones de calcio que consiste en una serie de residuos de aspartato conservados, denominado "cuenco de calcio"), [18] con su función fisiológica de regular la excitabilidad de las neuronas y fibras musculares, a través de la forma en que participan en la repolarización del potencial de acción (con la salida de iones de potasio que se utiliza para repolarizar la célula después de la despolarización). [19]
El presumible efecto que la interacción de la emodepsida con estos canales ejercería sobre la neurona sería la activación del canal provocando la salida de iones potasio, la hiperpolarización y la posterior inhibición del efecto neurotransmisor excitador (acetilcolina si actúa en la unión neuromuscular), teniendo un efecto inhibidor sobre transmisión sináptica, la producción de potenciales de acción postsinápticos y, en última instancia, contracción muscular (que se manifiesta como parálisis o disminución del bombeo faríngeo).
Queda por deducir por completo cuál de los receptores de latrofilina y los canales de potasio BK es el principal sitio de acción de la emodepsida. Tanto los mutantes LAT-1 / LAT-2 como los slo-1 (reducción / pérdida de función) muestran una resistencia significativa a la emodepsida, siendo concebible que la presencia de ambas sea necesaria para que la emodepsida induzca su efecto completo.
Uso terapéutico
La patente de emodepside es propiedad del grupo Bayer Health Care y se vende en combinación con otro antihelmíntico ( praziquantel ) para aplicación tópica bajo el nombre comercial Profender .
Referencias
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 11 de enero de 2007 . Consultado el 10 de enero de 2007 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
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